江苏省医学会

2017年文献摘译之十八：早期乳酸清除率与改善心脏骤停后综合征患者预后密切相关——一项前瞻性、多中心观察研究

发布时间：2017-07-14

早期乳酸清除率与改善心脏骤停后综合征患者预后密切相关——一项前瞻性、多中心观察研究

徐州矿务集团总医院重症医学科王旭东

Early Lactate Clearance Is Associated With Improved Outcomes in Patients With Postcardiac Arrest Syndrome: A Prospective, ulticenter Observational Study (SOS-KANTO 2012 Study)

Kei Hayashida, MD1,2; Masaru Suzuki, MD1; Naohiro Yonemoto, MPH3; Shingo Hori, MD1; Tomoyoshi Tamura, MD1; Atsushi Sakurai, MD4; Yoshio Tahara, MD5; Ken Nagao, MD6; Arino Yaguchi, MD7; Naoto Morimura, MD8; on behalf of the SOS-KANTO 2012 Study Group

Critical Care Medicine

目的确定早期乳酸盐的减少是否与院外心脏骤停病人的生存改善和良好的神经系统的结果密切相关。

设计前瞻性、多中心观察研究特别数据分析

背景自2012年1月至2013年3月日本关东地区67家急诊医院收治的院外心脏骤停患者。

患者成功复苏后入院的成年院外心脏骤停患者。

干预措施 入院时和住院后6小时测定血液乳酸浓度，早期乳酸清除被定义为6小时候后乳酸较基础值的变化百分数。

测量及主要结果 543例患者（平均年龄65±16岁，72.6%为男性）平均乳酸清除42.4%±53.7%。整体30天存活和良好的神经系统结果分别为47.1%和27.4%。生存比例随乳酸清除增加而增加（四分位数1, 29.4%；四分位数2, 42.6%；四分位数3, 51.5%；四分位数4, 65.2%；p < 0.001）。多元逻辑回归分析显示乳酸清除四分位数是30天存活率及良好神经系统结果独立的预测指标。在Cox比例危险模型中，乳酸清除四分位数1（危害比3.12; 95% CI, 2.14–4.53），四分位数2（危害比2.13; 95% CI, 1.46–3.11），四分位数3（危害比1.49; 95% CI, 1.01–2.19）的患者在30天期间死亡频率明显高与四分位数4的患者。此外，多元回归分析表明乳酸清除是预测患者入住医院30天是否会有良好的神经系统结果的重要预测因素。

结论：心脏骤停后最初六小时有效的乳酸清除能改善患者生存并取得良好的神经结果，而与最初乳酸水平无关。

关键词：心脏骤停；缺氧性脑损伤；缺血-再灌注；乳酸清除；休克

每年发生院外心脏骤停（CA）的人数在美国大约有30万，欧洲28万，日本约10万。心脏骤停后患者生存率的改善及出院时获得良好神经系统结果不但与旁观者及其采取干预措施的效果相关，而且与复苏后的住院治疗密切相关。

乳酸作为危重疾病严重程度的预测指标研究了数十年，一些研究报道在急诊科获得的最初乳酸水平是心脏骤停患者神经系统结果的独立预测因素。然而，这一观点目前仍然存在争议。近期，几项单中心回顾性研究和一项小样本多中心前瞻性研究描述患者入院后早期连续监测乳酸是预测心脏骤停综合征患者预后非常有用的指标。然而，心脏骤停后监护期间连续性乳酸测定的重要性被认为与目前指南仍然有一定差距，可能是因为早期乳酸盐清除作为PCAS结果预测因子的有效性缺乏多中心、前瞻性、大规模队列研究的验证。

我们试图验证早期乳酸盐减少是PCAS患者结局和复苏目标的预后因素的假说。因此，总体目标是确定在CA患者中ROCC后30天，CA后期早期乳酸盐减少是否与改善存活和良好的神经学结果相关。

方法

研究设计与背景

包括东京都在内的关东地区（包括日本东京都）在2012年（SOS-KANTO 2012）OHCA的幸存者的调查是一项前瞻性、多中心、观察性研究。纳入2012年1月至2013年3月期间，16,452例OHCA，并被运往67家参与SOS-KANTO 2012紧急医疗服务（EMS）研究的急诊医院的患者。这项研究是对2012年SOS-KANTO研究的临时数据的分析，该研究是在日本急性医学协会关东地区组织的支持下积累CA患者院前及住院记录。研究方案由机构审查委员会或每个参与医疗机构的伦理委员会批准，放弃了知情同意确保参与者匿名的要求。

患者选择

纳入标准为：1）恢复自主循环后入院患者，2）CA之前无严重残疾生活能自理。排除标准为：1）入住ICU后连续乳酸测量频率小于20％的医院，2）年龄小于18岁，3）CA由以下疾病引起：急性主动脉夹层/破裂，蛛网膜下腔出血，外伤，外伤，烧伤，窒息，溺水，意外低温和药物过量等，因为这些可影响肝脏代谢和/或缺氧机制，以及乳酸的生成和清除。

数据采集

前瞻性地收集了院前及住院治疗信息。院前信息由EMS提供者收集，包括年龄，性别，入院前功能状态，目击者状态，旁观者心肺复苏（CPR）的存在，CA发生的地点，CA的原因（编码为心源性或非心源性），初始心律，EMS人员气道管理情况，院前尝试自动体外电除颤器（AED），从启动EMS到到达医院的时间间隔，以及在到达医院之前实现ROSC。住院信息由机构研究人员收集：抵达医院后的ROSC，住院，住院后立即获得的实验室数据，药物治疗和复苏后治疗，住院时间和CA后30天的神经系统结果。复苏后干预包括亚低温治疗，肾脏替代治疗和机械循环支持。在2012年的SOS-KANTO研究中，鼓励医生在0和6小时测量乳酸盐水平，如果他们认为在每一个病例中都是合适的。

早期乳酸清除的定义

早期乳酸清除率定义为基线测量后6小时乳酸较基础值的变化百分数。计算公式：入院期时乳酸（0小时）减去6小时时乳酸，除以入院时的乳酸，然后乘以100。正值表示乳酸的减少或清除，而负值表示干预治疗6小时后乳酸的增加。

主要和次要结果的定义

主要评价指标为30天生存率，次要评价指标是CA后30天的良好神经学结果。使用大脑性能类别（CPC）量表对神经系统结果进行分类如下：CPC 1，表现良好; CPC 2，中度残疾; CPC 3，严重残疾; CPC 4，昏迷或持续植物状态; 和CPC 5，脑死亡或死亡。 CPC 1和2定义为神经功能恢复良好。 CPC评分进一步分为良好（CPC 1或2）和差（CPC 3，4或5），这种利用PCAS分类评估患者的方法已被接受。为了收集1个月的随访数据，机构研究人员收集了住院信息，包括生存和神经结果。如果患者出院或转院到康复医院，机构研究人员通过电话收集信息。

统计分析

连续变量表示为均值±SD。分类变量以百分比表示为频率。使用t检验（或方差分析）比较和评估连续变量的分布。卡方检验或Fisher精确检验用于二进制变量的比较。通过Cochran-Armitage趋势测试对变量水平线性趋势进行了测试。

根据以前的研究，研究人群通过增加乳酸盐清除率进行分类，并通过乳酸盐清除四分位数分为四组（表1）。主要分析，使用多变量逻辑回归来调整选定的协变量，以评估乳酸盐清除四分位数与主要和次要评价指标之间的相关性。独立变量选择如下：乳酸盐清除四分位数，入院时乳酸浓度，年龄，性别，目击者状态，由旁观者实施的CPR，可电击复律心律失常，心脏病因，EMS人员气道管理，EMS尝试的AED，从启动EMS到到达医院的时间间隔，到达医院之前自助循环恢复（ROSC），在高级心血管生命支持（ACLS）期间使用肾上腺素，入院后的治疗包括亚低温治疗，机械循环支持，肾脏替代治疗，使用类固醇，抗惊厥药和解热药。ROC曲线分析用于评估乳酸清除率在辨别30天幸存者与遇难者的准确性。计算ROC曲线下面积（AUC）及其95％CI。

其次分析，使用Kaplan-Meier法和logrank检验来比较四种乳酸清除四分位数。使用Cox比例风险回归模型来研究乳酸清除是否与全因死亡有关。所有上述协变量都包括在模型中。

对于额外的分析，为了解决遗漏的数据，我们进行了多次插补，假设数据随机丢失。补充材料（补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/C399）中提供了多个插补的详细说明。

所有统计检验均使用0.05的显着性水平，为双侧。所有数据用SPSS 23.0（SPSS，Chicago，IL）进行分析。

结果

研究共确定了16,452例OHCA患者。其中，符合纳入标准的有1,482例PCAS患者。符合条件的患者中总30天生存率和评分未评分神经功能良好者分别为29.7％和16.7％。其中409例患者乳酸清除数据缺失，530例患者缺少强制性元素数据，其中包括多元回归模型。然后，最终分析中包括543例PCAS患者（图1）。缺失数据的939例患者年龄较大，可电击复律的心律失常比例低，心脏病因学，EMS气道管理，亚低温治疗，循环支持，肾脏替代治疗，抗惊厥药，解热药物和24小时及30天的生存率较低。与上述543名患者进行了对比分析（补充表1，补充数字内容2，http://links.lww.com/CCM/C400）。

对543例患者，乳酸清除率范围为-566.7％？97.2％，平均为42.4％±53.9％。表1显示了乳酸盐清除四分位数的特征。乳酸盐清除率四分位数分别为-23.0％±69.0％，41.6％±10.2％，67.1％±5.4％和84.2％±5.0％。在乳酸盐清除四分位数（表1）中，在入院前ROSC，ACLS期间肾上腺素使用，机械循环支持，亚低温治疗和0和6小时的乳酸水平存在显着差异。乳酸盐清除的分布见补充图1（补充数字内容3，http://links.lww.com/CCM/C401;图例，补充数字内容1，http://links.lww.com/CCM/C399））。在最终分析的543例患者中，256例（47.1％）30天生存，149例（27.4％）有良好的神经学结果（补充表2，补充数字内容4，http：//link.lww.com/ CCM/ C402）。

主要分析

对于主要结果，生存比例随着乳酸盐清除率的增加而增加（四分位数1，29.4％;四分位数2，42.6％;四分位数3，51.5％;四分位数4，65.2％; CochranArmitage趋势检验，p <0.001）。多变量分析表明乳酸盐清除率在四分位数3和4是生存的独立预测因子（表2）。在ROC分析中，AUC显示乳酸盐清除率为51.8％，为预测30天生存提供了最佳的灵敏度和特异性（AUC，0.65; 95％CI，0.60-0.70;敏感性，67.2％;特异性，57.1％）。

对于次要结果，发现乳酸清除率增加（四分位数1，14.0％;四分位数2，30.1％;四分位数3，32.4％;四分位数4，33.3％; Cochran-Armitage趋势检验， p <0.001）（图2B）。多变量分析表明乳酸清除率是良好神经结果的重要预测因子（表2）。

此外，我们使用多重插补方法对我们的主要分析进行了额外的分析，并没有改变主要结果（补充表3，补充数字内容5，http://links.lww.com/CCM/C403;补充表4，补充数字内容6，http://links.lww.com/CCM/C404）。

次要分析

Kaplan-Meier生存分析显示，高的乳酸盐清除四分位数有利于30天内存生存率的改善（log-rank检验，p <0.001）（图3A）。在Cox比例风险回归模型中，第一（危险比[HR]，3.12; 95％CI，2.14-4.53; p <0.001），第二（HR，2.13；95％CI，1.46-3.11; p <0.001），第三四分位数（HR，1.49; 95％CI，1.01-2.19; p = 0.04）乳酸盐清除率的累积比例风险显著高于第四四分位数中乳酸盐清除率（图3B）。

讨论

据我们所知，这是首次研究发现在CA后监护期间前6小时内有效的乳酸盐减少与大量OHCA患者的更高的存活率和更好的神经学结果相关。即使调整潜在患者统计资料，住院前和住院期间信息以及入院时的初始乳酸盐水平。我们的研究结果与先前关于CA后期患者乳酸盐清除以及与其相关的其他重要条件的报告一致。

Starodub等测量入院时，ROSC的PCAS患者低温治疗的12和24小时乳酸盐水平。他们观察到幸存者和遇难者之间的初始乳酸盐水平没有差异;然而，ROSC后12和24小时的乳酸盐水平在幸存者中显着降低。 Donnino等报道在0、12、24小时乳酸浓度降低以及12小时乳酸浓度明显降低与四中心前瞻性观察研究中PCAS改善生存和良好神经学结局有关。然而，这项研究的样本量很小，而且在CA后治疗期间，包括抗惊厥药物，治疗低温，机械循环支持和肾脏替代治疗在内的住院干预措施未被考虑。乳酸水平及其清除可能受到癫痫发作或颤抖引起的骨骼肌乳酸产生过多的影响，或者住院干预措施如：低温治疗，机械循环支持和肾脏替代治疗的影响。在最初的6小时有效的乳酸盐减少与本研究中发现的神经学结果之间的关系与Donnino等报道相似。

目前的指南强调，结果的早期预后是CA后治疗的重要组成部分。最近的一项研究表明，第3天的白细胞介素-6（IL-6）水平显着升高，与死亡率相关，PCAS中的AUC为0.66。在这项研究中，发现早期乳酸盐清除具有适度的预测价值，AUC为0.65，几乎相当于IL-6的AUC。鉴于在入院后6小时内可以计算出乳酸清除率，并与生存和神经结局相关，我们的数据表明，乳酸清除率的测量是预测该队列结果的有前景的工具。

数十年来血液乳酸浓度通常被认为是血液动力学指标和危重病人复苏的目标。乳酸积累传统上被解释为由氧输送不足导致的组织缺氧的替代物，并作为不良结果的预测因子。因此，心肺复苏后治疗的目标旨在扭转早期组织缺氧，而不是严格实现预定义的静态血液动力学变量。我们的研究结果提出了早期复苏策略是否可能改善乳酸清除和潜在的患者结果的问题。

PCAS的特征是循环休克，全身炎症，继发性脑损伤和持续性沉淀病理学。PCAS中乳酸升高的病理生理学是多因素的。初始乳酸升高可能反映了潜在病因导致的组织灌注不足。在这项研究中，有趣的是，四分位数4组患者的初始乳酸水平最高，反映出较大的人群，而入院后6小时乳酸水平最低，CA后30天最佳结果。这可能表明乳酸盐清除的重要性，而不是PCAS患者的初始乳酸盐水平。此外，实施包括液体管理，血管活性药物应用，连续乳酸和中心静脉血氧饱和度测量目标导向治疗的方案，可以改善严重脓毒症或重症疾病的生存，这表明类似的方法有利于PCAS患者。

这项研究有几个缺点。首先，由于这是一项观察性研究，乳酸盐水平的测量不是总体方案的一部分，63.4％（939 / 1,482）的符合标准患者缺少数据，导致统计学功能下降。鉴于数据丢失的患者年龄较大，初始可电击复律心律失常的比例较低，心脏病因学，入院后接受基本治疗，24小时和30天的生存率（补充表1，补充数字内容2，http： /links.lww.com/CCM/C400），入院后6小时内的死亡可能导致这些患者6小时缺乏乳酸盐测量，乳酸清除的作用可能仅限于某些预后良好患者。我们进行初步分析的多重插补方法的额外分析并没有改变我们的主要结果。因此，可以想象，使用乳酸盐清除可能适用于成功复苏的非创伤性OHCA成人患者群体。第二，医务人员不是盲目的进行临床乳酸盐测量；因此，治疗可能基于可用数据而改变。第三，我们无法获得与高乳酸症原因有关的临床资料。乳酸盐清除可能受到潜在合并症如脓毒症，肝脏疾病和患者急性/慢性肾损伤的影响。最后，与任何观察性研究一样，有效的乳酸盐减少与良好的结果之间的联系不一定证明是因果关系，而且可能是未测量的因素造成的。需要进一步的研究来澄清乳酸盐及其清除作用的机制，例如在液体复苏过程中增加去除，减少生产和乳酸稀释之间的复杂相互作用。