危重患儿谵妄及其死亡率研究：小儿谵妄的流行病学和预后

南京市儿童医院 重症医学科 张琴 摘译

Delirium and Mortality in Critically Ill Children:Epidemiology and Outcomes of Pediatric Delirium

Chani Traube, MD1; Gabrielle Silver, MD2; Linda M. Gerber, PhD3; Savneet Kaur, MBBS1; Elizabeth A. Mauer, MS3; Abigail Kerson, BA4; Christine Joyce, MD5; Bruce M. Greenwald, MD.

Critical Care Medicine 2017; 45:891–898

研究背景

谵妄在危重病患者中频繁发生，是常见的严重并发症，与死亡率的增加、并发症发生、住院时间延长以及长期残疾密切相关。目前有大量文献描述了成人谵妄发生频率、持续时间、危险因素、亚型和结局，但对于危重症儿童的谵妄自然病史却很少有前瞻性的纵向研究。

研究目的

本研究的主要目的是描述危重儿童谵妄的发生率、病程、相关危险因素以及对住院预后的影响，包括死亡率。次要目标包括谵妄亚型的确定和谵妄对机械通气时间及住院时间的影响。

研究方法

这项前瞻性纵向研究在城市、学术、三级保健和混合PICU中进行。 纳入2014年9月1日至2015年8月31日期间入住PICU至少24小时的患者。

  所有PICU采取标准一致，每天床边护士使用CAPD（Cornell Assessment of Pediatric Delirium）量表在6点和18点对患儿进行两次的谵妄筛查，这也与欧洲儿科和新生儿重症监护学会最近发表的文章一致，建议每8 - 12小时使用CAPD来评估PD（推荐等级a）。 

        CAPD是包含了八项观察项目并经过验证的评估工具 ，能够可靠地区分疼痛、兴奋、镇静残留和谵妄。CAPD评估大于等于9分代表阳性，然后由医生进行诊断。所有经CAPD筛查出为谵妄阳性的发育迟缓儿童，都需要由重症或精神科医生进行诊断以确认是否为谵妄。（临床医生应该建立院前心理状态基线水平，以确保静止性脑病如潜在的发育迟缓不与谵妄混淆）。

       检查每个儿童每天的状态：“昏迷”（[RASS]评分为-4或-5的患者，不能对言语刺激做出反应，因此不可能评估为谵妄 ），“躁狂”[CAPD得分≥9，诊断由医生确定]或“正常”精神状态[即无谵妄和昏迷（DFCF）]）。 如果未进行评估（由于不符合筛查方案），那天的状况记为“未知。”

        所有被诊断患有谵妄的患儿在PICU期间至少发作一次 “极度躁狂”，并与那些从未发生躁狂的患儿进行比较。 谵妄发作的时间被定义为PICU入院到首次诊断为谵妄的天数。 谵妄持续时间被定义为PICU期间发生躁狂的时间。 复发性谵妄被定义为在一次入院期间精神状态正常24小时后发生第二次谵妄。

        谵妄亚型是通过RASS对24小时内精神状态和活动水平评估而确定。RASS评估的频率取决于患者的反应水平，范围为每小时一次至每4小时一次。 RASS评分范围从-5（昏迷）到0（敏捷和平静），到+4（好斗）。 RASS评分从0到-3的谵妄儿童诊断为低活动性谵妄。 RASS评分从0到+4的谵妄患儿被诊断为多动性谵妄。 RASS评分为零（包括阴性和正数）的儿童被诊断为混合性谵妄。

        收集患者入院时相关统计学数据，包括年龄，性别，初步诊断，既往病史，病情严重程度（按小儿死亡率指数3 [PIM3]评分测量），发育状况。 由于发育迟缓的儿童在严重疾病期间发生谵妄的风险增加，因此必须将这些儿童纳入谵妄研究。 “发育迟缓”被定义为在入院前儿科脑功能级别4级（严重残疾，有意识，因为脑功能受损依赖他人维持日常活动）。

        收集患儿个人每日资料包括儿科器官功能障碍2（PELOD-2）评分（排除神经系统部分，以避免谵妄存在干扰日常器官功能障碍的评分），RASS评分，CAPD 评分，呼吸支持的需求，药物使用史（包括麻醉剂，苯二氮卓类，皮质类固醇，抗胆碱能药物，血管活性药物和精神安定药），以及其他变量。 在出院时，记录死亡率，MV时间，PICU LOS和住院LOS数据。

研究结果

一、患者人口描述

本研究纳入1,547位患儿和共研究7,591个研究日。 人口统计学和临床患者信息见表1。 57％的患者为男性，59％为低龄，21％为发育迟缓。 46％被诊断为原发性呼吸衰竭，31％接受过术后护理。 在PICU住院期间，有42％的患者实施过机械通气。在PICU期间，有43％的人使用麻醉剂，29％使用苯二氮卓类药物、41％使用皮质类固醇。 只有7％的患者使用血管活性药物。 PIM3计算的平均POM为2％，中位数为1％。 平均PICU LOS为3天。

二、谵妄发生率及相关危险因素

诊断为谵妄有267例，发生率为17.3％。 在7,591个研究日中，有1,259天为患谵妄的天数，在该队列中患病日率为16.6％。 566个病人天（7.5％）数被分类为昏迷天数（几乎都是用药诱发），5,671例患者天数（74.7％）分为正常精神状态（DFCF）。 因错过谵妄筛查的机会，有95天（<2％）被分类为未知。

在双变量分析（表1）中，与谵妄诊断相关的预测因素包括年龄小于或等于2岁，发育迟缓，存在其他基础疾病和疾病严重程度。 与谵妄发展相关的PICU相关因素包括中毒，昏迷和苯二氮卓类，麻醉药，皮质类固醇，抗胆碱药和血管活性药物的使用。

在多变量模型中，谵妄的独立预测因素包括年龄小于或等于2岁，发育迟缓，疾病严重程度，MV，曾经发生过昏迷，苯二氮卓类和抗胆碱能药物的给药（表2）。 经过逐步选择，麻醉品已经脱离模型。 与未使用苯二氮卓类药物相比，使用苯二氮卓类药物的患者诊断为谵妄的比率5倍之多（经调整的优势比[OR]= 5.2; CI = 3.7-7.5; p <0.001）（表2）。

三、谵妄描述

在267例患者中，谵妄持续时间为从1到52天，IQR为1-5天，中位数为2天（图1A）。 在那些曾经发生谵妄的患者中，77.5％的患者在PICU前3天内被诊断为谵妄，入院前48小时内有65.5％（图1B）。27%患者为复发性谵妄，有71例患者至少有两次不连续的谵妄发作。

当通过表型评估时，只有8％（8.4％）患有谵妄病人天数为活动过多型，46％（46.4％）为活动减少型，45.2％为混合型。

与没有谵妄的日期相比，PELOD评分在谵妄发生时明显升高（平均值3.9 vs 2.2; p <0.001）。

四、患者预后的影响

谵妄儿童的PICU和医院LOS住院率均有增加（中位数，7vs 3 d; p <0.001和8 vs 3 d; p <0.001）。 在控制相关混杂因素（包括POM和MV）后，患有谵妄症状的患者PICU LOS 延迟2倍之多（相对LOS = 2.3; CI = 2.1-2.5; p <0.001）（表3）。MV持续时间与谵妄状态有关（与从未发生过谵妄的患者相比，发生过谵妄的患者MV时间为4 vs 1 d；p <0.001）（表1）。发生谵妄的儿童的院内死亡率明显增加（5.24％vs 0.94％; p <0.001），即使控制入院时POM，死亡率为4.39（CI = 1.96-9.99），差异有统计学意义（p <0.001）。

讨论

一、监测PD

与成人和儿科相关文献一致，本研究表明，谵妄在危重儿童中发生频繁，并与不良结局相关。PD有明显的人口危险因素，如年龄和发育迟缓。这与成年人谵妄危险因素相似：老年人群和老年痴呆症患者。年龄大、年龄小，以及存在认知功能障碍的患者在暴露于严重疾病的生理压力下似乎最容易发生谵妄症状。与之前Schieveld等人（19）的研究一致，疾病的严重程度与谵妄的发展有关。我们还确定了几种可改变的危险因素 - 深度镇静（在此称为昏迷状态），以及包括苯二氮卓类和抗胆碱能药物的处方模式。Inouye等人（24）概述，在老年痴呆症的中，易感和突然发生的危险因素之间的相互作用可能导致谵妄。通过避免突发事件，特别是在高风险亚群中，我们可能能够减少儿童的谵妄风险。

需要注意的是，像成年人一样，只有少数谵妄是易识别的活动过多型谵妄（1，25，26）。在成年人中，活动减少型谵妄被认为是最严重的谵妄，预后较差（27）。此外，抗精神病药对活动减少型谵妄效果较差（28）。 需要进一步研究确定在儿童中是否也是这样。

与文献一致，许多孩子是在PICU住院的前几天发生谵妄。如果没有例行筛选，这些儿童，以及活动减少型谵妄儿童，可能未被诊断（29）。这具有重要的临床意义，因为筛查便于发现谵妄，以便早期干预，并可能降低谵妄的持续时间。

二、苯二氮卓类和PD

在我们的研究中，在接受苯二氮卓类治疗的儿童中谵妄发生比率升高了5倍。虽然这与现有文献一致，苯二氮卓类已明确与成人谵妄发展密切相关，但在儿科领域中这种观点为时尚早（31-34）。在认为苯二氮卓类有助于谵妄的发展之前，必须仔细评估事件的临床顺序，明确苯二氮卓类使用、镇静麻醉剂使用、MV和谵妄儿童之间错综复杂的关系。关于日常暴露于苯二氮卓类药物和麻醉镇静药品的精细数据收集，包括特异性药物的给药、给药途径、药物的剂量、个体药物累积单位/ kg / d、药物总类，是必要的（33,35）。这超出了这项研究的范围，但是是很有必要的，以便系统地评估与苯二氮卓类药物使用转变为谵妄的可能性。这项的研究计划正在进行。

三、PD和死亡率（PD and Mortality）

在这个研究中，谵妄和院内死亡有紧密和独立的关系。着重要强调是，这只是一个关联; 我们不打算在这项观察性研究中显示因果关系。尽管如此，值得注意的是，谵妄是比有效验证和广泛使用的PIM3评分更强的死亡率预测因子（OR，4.4）（13）。这与成年人中发生的谵妄事件是一致的，包括预后评分（36,37）。重要的是小儿重症监护医生注意谵妄，因为这是一个病情恶化的早期预警信号。

四、谵妄病理生理学和表型Delirium Pathophysiology and Phenotype

值得注意的是，尽管在成年人谵妄上有大量的研究，但谵妄的病理生理学仍未完全了解，而且几乎没有循证治疗策略（1）。一些研究表明，抗精神病药物会缩短谵妄的持续时间，另一些研究表明，抗精神病药与谵妄发生有关（35,38,39）。有研究表明，皮质类固醇可能会增加老年患者谵妄的风险，另一些研究则表明皮质类固醇没有害处，可能对体外循环术后谵妄的发展有防护作用（40-42）。尽管导致谵妄的最终共同途径可能是相同的（神经传递的改变，导致意识和认知的急剧变化），但有许多不同的病因可以触发谵妄级联反应（43）。这种复杂的病理生理学使得一种方案合适所有的治疗方法不切实际。我们认为确定谵妄的病因是有必要，以便确定最佳的治疗方法。当一个孩子被诊断患有谵妄时，想的问题不应该只是：“我如何治疗这种谵妄”，应该还有“这个孩子为什么会谵妄”。 了解特定儿童谵妄的发生因素，就可以设计有效的干预措施（44-46）。

尽管目前还没有基于循证的谵妄治疗策略，但我们建议采取以下措施：调查潜在疾病，医源性原因和异常环境。当诊断为谵妄时，临床医生应首先评估可能导致谵妄的潜在疾病（例如新发尿道感染或缺氧）。然后有必要对医源性原因调查（例如，患者有阿片戒断的证据吗？）。最后，寻找环境因素并适当调整（捆绑的病人适当给予活动，创造促进睡眠的环境等）（6,21,45）。对于那些在临床医生解决这些因素后仍然有谵妄的儿童，可以考虑使用药物治疗。 非典型抗精神病药（特别是，喹硫平）已安全用于治疗危重病儿童谵妄（46-48）。

这项单中心研究只有267例谵妄患儿，不足以进行亚组分析和确定病因。然而，这些结果提出了三个重要的分类系统。第一类是通过亚型（活动增多型，活动减少型和混合型）的谵妄分类，在成人文献中已被深入研究（1,26,27）。第二个分类是谵妄发作时间分类—早发与迟发。我们怀疑早期发作性谵妄（入院后72小时内）可能与PICU病程中迟发的谵妄有不同的病因（对于22％的患者来说）。这对治疗策略发展有直接影响。第三个分类是谵妄的持续时间。大多数的孩子只有1-2天。 谵妄持续时间较长的儿童可能有更严重的病情，不同的病因，治疗方式对结果的影响较大（36,51,52）。需要进行大规模，多机构研究以进一步调查这些（和其他）谵妄分类系统。

结论

谵妄在危重儿童中很常见，与院内死亡率独立相关。 谵妄发展的几个院内危险因素是可改变的，需要进行介入性研究来确定限制罹患谵妄风险的的最佳方案。

原文见附件：upfile/File/201707/22/13474535.pdf