早期营养及喂养途径对伴有休克的机械通气患者的影响：一项回顾性边缘性结构模型的研究
段开鹏 虞文魁译
Impact of early nutrition and feeding route on outcomes of mechanically ventilated patients with shock: a post hoc marginal structural model study
Intensive Care Med 2015 May;41(5):875-86. doi: 10.1007/s00134-015-3730-4
Reignier J, Darmon M, Sonneville R, Borel AL, Garrouste-Orgeas M, Ruckly S, Souweine B, Dumenil AS, Haouache H, Adrie C, Argaud L, Soufir L, Marcotte G, Laurent V, Goldgran-Toledano D, Clec’h C, Schwebel C, Azoulay E, Timsit JF
一、研究背景
重症患者由于分解代谢的增加和经口营养摄入的减少导致能量和蛋白质的缺乏。目前的国际指南推荐重症患者在进入ICU24-48小时后就应该开始营养支持，而最好是通过肠道途径，在第一周内热卡要到达20-25kcal/kg/d，蛋白要达到1.2-2g/kg/d。但在临床实践中这是很难达到的。早期的肠内营养（EN）也有许多难点，30-70%的病人会出现呕吐，这可能会增加呼吸机相关性肺炎的发生率。由于呕吐或者诊疗的需要EN也时常被中断，导致热卡摄入减少。
伴有休克的机械通气（IMV）患者的发病率和死亡率与主要营养素的缺乏有很大的相关性。严重的炎症反应、代谢应激和自主摄食的缺失都会导致营养的缺乏。而肠道功能障碍、EN不耐受、营养吸收的延迟以及肠道缺血导致的细菌易位和多器官功能衰竭又会进一步加重营养问题。对于休克患者的EN使用已有一些研究，但是EN到底会加重还是减轻此类病人的肠道缺血目前并不明确。指南推荐，对于血流动力学不稳或者使用儿茶酚胺治疗的患者应该暂缓EN的使用。最近的一项RCT研究显示早期EN和早期肠外营养（PN）对此类病人的预后和感染率影响差别不大。而在病情更重的患者中早期EN的获益可能更大。但是在伴有休克的IMV患者中，早期或者晚期的营养支持对预后的影响目前并没有高质量的研究。同时，此类病人中肠内肠外途径的选择、最佳热卡摄入也存在争议。
二、研究目的
我们这个研究的主要目的是比较早期和晚期营养支持，肠内和肠外途径对伴有休克的IMV患者预后的影响。同时我们也分析了早期营养支持的热卡量对患者预后的影响。我们通过一个大样本的前瞻性数据库建立一个边缘性结构模型，模拟出一个假定的随机群体，从而减少混杂因素的影响。
三、研究方法
（一）研究设计和设定
我们利用OutcomeRea前瞻性数据库进行了一项多中心队列研究。详细的病人信息、临床和结局数据是由每个参与ICU中训练有素的高年资医师或临床研究者前瞻性地录入此数据库中（详见网上补充材料）。
根据法国法律，此观察性研究不会影响到患者的治疗；使用批准的数据库不需要患者的知情同意。
（二）纳入患者
纳入标准：在1996年12月至2013年2月收入OutcomeRea数据库中接受IMV大于72小时且在IMV开始48小时内发生休克（收缩压<90mmHg）的成年患者。排除标准：过去一月中有腹部手术史或入ICU时有治疗限制的病人。
（三）定义
1、病人分组
为了研究营养时机的作用，我们将病人在插管48小时内给以营养的定义为早期营养组，其余为晚期营养组。为了评价早期营养途径的作用，给以早期营养组的病人中，在前3天内只给以PN的定义为PN组，给以EN伴或不伴PN的定义为EN组（图1）。
2、呼吸机相关性肺炎（VAP）的诊断
VAP的记录期限直到拔管第二天。以下情况要怀疑VAP：病人胸部影像学有新发并持续或进展的浸润性改变，并伴有下列情况之一，即外周白细胞增多（>10000/mm3），白细胞减少（<4000/mm3），体温≥38.5或者≤35.5℃，脓痰。在所有ICU中，VAP的确证需要阳性定量的细菌学培养证据：支气管-肺泡灌洗液（界值≥104cfu/mL），保护性标本刷（界值≥103cfu/mL）或者气管支气管吸出物（界值≥105cfu/mL）。
（四）数据收集
下列数据在患者进入ICU时收集：年龄、性别、伴随疾病、简化急性生理评分Ⅱ（SAPSⅡ）、身高、体重、诊断分类（内科，急诊手术、择期手术）以及急性疾病。治疗措施（包括液体量、血管活性药物、镇静药、阿片类药物、神经肌肉阻滞药、抗生素、质子泵抑制剂和胰岛素）和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分在插管时记录。每天记录喂养途径。从2005年热卡摄入每日记录，并分为3组：<20，20-35和>35kcal/kg/d。数据收集至病人死亡或者第28天。
（五）统计学分析
病人的定性和定量数据分别用n（%）和中位数[四分位数间距，IQR]表示。χ2和Mann-Whitney检测用于组间比较。主要终点为28天死亡率，次要终点为28天VAP发生风险。28天VAP风险由单变量Cox模型鉴定；我们进一步检测了早期营养，喂养途径和热卡摄入作为危险因素对于28天死亡率和28天无VAP生存的影响。我们建立了一个倾向评分来预测每个病人危险因素暴露的可能性（包括早期营养、喂养途径和热卡摄入）。因为早期营养并非随机给以，我们用入科时的变量计算出倾向评分来预测某一特定病人给以早期营养的可能性。所有关于早期营养的变量都输入此模型（网上补充表E1）。根据边缘性结构模型方法，此倾向评分用于计算早期营养的反概率权重值（IPTW）。因此，我们等到一个所有病人都有相同可能性给以早期营养的假定群体，就如他们被随机分配到给以早期营养与否一样。早期营养对28天死亡率和28天无VAP生存的影响由Cox模型估算，由IPTW加权，各中心分级并对早期事件进行危险因素修正。早期营养组中的多余生存期间由一加速失效时间模型计算。
在亚组分析中，我们比较了早期EN和早期PN，热卡摄入<20和≥20kcal/kg/d的作用。假设的比例风险通过Kolmogorov-type supremum test检测。当结果不满意时，我们通过图形中的最佳界值单独分析了死亡风险。通过去除极端数值来证实最终模型的有效性[表E2]。
最后，对伴有肾或者肝功能衰竭的病人进行了亚组分析。SOFA评分中肾或者肝的指标评分>0被认为肾或者肝功能衰竭。
四、研究结果
在数据库的16789例病人中，3032例满足标准并纳入分析（图1）。表1显示了他们的主要特点和结局。
（一）早期营养
在3032例病人中，1861例接受了早期营养，1171例接受晚期营养。表2中列出了两组病人的主要特点。住ICU时间中位数，早期营养组是14天[IQR8-24天]，晚期营养组是9天[IQR6-17天]（P<0.001）。粗28天死亡率是32.4%（早期营养组）vs29.2%（晚期营养组）（P=0.06）。表E1列出了可能与早期营养相关的变量。
1、早期营养对死亡率的影响
表E2是单一变量分析的结果。在修正了混杂因素后，早期营养与28天死亡率下降有关[风险比（HR）0.89，95%可信区间（95%CI）0.81-0.98，P=0.01]（表3）。建立在1000例样本上的Kolmogorov-type supremum 检测显示此作用随着时间变化（P=0.03）。在多变量Cox模型中，早期营养组在插管7天内有更低的死亡率（HR 0.76，95% CI 0.66-0.87，P<0.001），但在7-28天内与晚期营养组相比没有差异（HR 1.00，95% CI 0.89-1.12，P=0.98）（表3）。早期营养组的额外生存时间是3.3天（95% CI 0.8-6.2）。亚组分析显示，在伴有肾功能衰竭的患者中，早期营养与28天死亡率下降有关（HR 0.87，95% CI 0.77-0.97，P=0.02），但在伴有肝功能衰竭的患者中两者无关（HR 0.99，95% CI 0.83-1.19，P=0.93）（表E5，E6）。
2、早期营养对VAP风险的影响
在修正混杂因素后，早期营养与VAP风险增加有关（HR 1.08，95% CI 1.00-1.17，P=0.046）（表3）。此作用随时间变化明显（P<0.001）。多因素分析显示，在插管后7天内，早期营养组有更高的VAP风险（HR 7.17，95% CI 6.27-8.19，P<0.001），但在7-28天内VAP风险却降低（HR 0.85，95% CI 078-0.92，P<0.01）（表3）。早期营养与伴有肾或者肝功能障碍患者的VAP风险变化没有明显的关系（HR 1.04，95% CI 0.94-1.15，P=0.43）（HR 1.05，95% CI 0.90-1.22，P=0.58）（表E5，E6）。
（二）喂养途径
在1861例早期营养患者中，481例只接受PN，1380例接受EN（单纯EN，n=1187；EN+PN，n=193）（表4）。PN组和EN组的IMV时间中位数分别是9天[IQR 5-10天]和10天[IQR 5-17天]（P=0.21）。PN组和EN组的ICU时间中位数分别是14天[IQR 8-25天]和14天[IQR 8-23天]（P=0.96）。PN组和EN组的粗死亡率分别是31.8%和32.6%（P=0.75）。表3列出了与接受EN有关的变量。
1、喂养途径对死亡率的影响
在模型假设满足后，通过多因素分析表明，与PN相比，EN并不与死亡率降低相关（HR 1.07，95% CI 0.95-1.20，P=0.27）（表3）。当我们把EN组患者局限在只单纯给以EN的患者中时（1380例中的1187例），也得到类似的结果（HR 1.18，95% CI 0.98-1.44，P=0.88）。
在伴有肾或者肝功能衰竭的病人中，EN与28天死亡率增加相关（HR 1.43，95% CI 1.23-1.67，P<0.001）（HR 1.68，95% CI 1.34-2.10，P<0.001）。但在不合并肾或者肝功能衰竭的病人中，喂养途径对死亡率没有明显的影响（表E5，E6）。
2、喂养途径对VAP风险的影响
与PN组相比，EN组与增高的VAP风险有关（HR 1.11，95% CI 1.00-1.22，P=0.04）（表3）。但比较只接受EN的1187例患者和只接受PN的481例患者时，我们却发现EN与VAP风险没有显著相关（HR 1.17，95% CI 1.00-1.38，P=0.06）。
在伴有肾或者肝功能衰竭的病人中，EN和VAP 风险明显相关（HR 1.23，95% CI 1.08-1.41，P=0.002）（HR 1.25，95% CI 1.03-1.53，P=0.03）。在不合并肾或者肝功能衰竭的病人中，喂养途径与VAP风险无明显相关（表E5，E6）。
（三）热卡摄入量
在插管后3天内开始营养的2276例病人中，1398例的热卡摄入量在数据库内有记录。他们的主要数据显示在表E4中。热卡摄入量与28天死亡率和VAP风险均没有明显的关系（HR 0.96，95% CI 0.83-1.12，P=0.63）（HR 0.9，95% CI 0.8-1.01，P=0.08）（表3）。
在伴有肾功能衰竭的患者中，热卡摄入量与28天死亡率没有明显关系（HR 0.81，95% CI 0.64-1.02，P=0.07）。但与热卡摄入量<20kcal/kg/d相比，热卡摄入量≥20kg/kg/d与VAP风险降低相关（HR 0.68，95% CI 0.57-0.83，P<0.001）。在伴有肝功能衰竭的病人中，热卡摄入量与28天死亡率和VAP风险均不相关（HR 1.06，95% CI 0.75-1.49，P=0.75）（HR 1.20，95% CI 0.88-1.63，P=0.26）（表E5，E6）。
五、讨论
通过一个大样本的前瞻性高质量数据库和一个边缘结构模型，我们的研究表明，在伴有休克的IMV患者中，早期营养（即插管后48小时给以）与死亡率和VAP风险下降相关。但是早期的营养途径和热卡摄入量是否<20kcal/kg/d与死亡率及VAP风险无明显相关性。
此研究的一个主要发现是，在伴有休克的IMV患者中，与晚期营养相比，早期营养与死亡率降低有关，与7天死亡率相关。我们发现之前区分营养途径而观察早期营养和ICU病人结局相关性的研究。因为普遍认为EN优于PN，所以之前的研究，包括meta分析，都是比较早期EN和晚期EN的差别。指南推荐EN开始得越早越好，最好不要晚于入ICU48小时。但是，关于早期EN和患者结局的数据却存在一些矛盾。一个超过4000例IMV患者的多中心回顾性研究表明，在机械通气后48小时开始EN与死亡率降低明显相关，而此相关主要是由较重病人导致。我们的研究显示，早期营养和生存率之间的相关性明显，即使在剔除混杂因素后也是。一项meta分析显示在入院或者术后36小时给以EN能降低感染率和住院时间，但对死亡率无明显影响。而另外的研究显示创伤或者入ICU24小时内开始早期EN能降低死亡率和肺炎的发生率。但是这些研究的质量均不高，包括其中的meta分析。最近一项观察性研究显示，在使用升压药的IMV患者中48小时内开始早期EN能降低死亡率。然而，很多研究中早期EN的定义不清楚或各不相同，如以入院时间、入ICU时间、发病时间、或者插管时间等开始计时等。早期EN通常是指24-48小时内。我们的研究中以插管作为开始计时，因为从这时开始病人完全不能进食。这个时间选定也和之前关于IMV患者中早期EN的研究相一致。两个关于不能耐受EN的患者何时补充PN的随机对照研究却得出了相反的结论。最近的一项随机对照研究显示，对于有EN禁忌症的患者，入ICU24小时内开始PN能降低住院费用和IMV时间，但是对死亡率和ICU住院时间没有显著影响。然而在上述实验的标准对照组中，56.5%的患者在3天内就接受PN，29.2%的患者即使有EN禁忌也接受了EN。最新的一项随机对照研究比较了在非选择性的ICU患者中早期EN和早期PN（均在入ICU36小时内开始）的效果，结果发现两组患者的结局并没有明显差异。而我们的这个研究是首次表明早期营养，不管是EN还是PN，都是有益处的。
我们研究的另一个重要发现是在伴有休克的IMV患者中，早期的喂养途径和患者的总体生存率没有明显关系。此结果与另一项关于非选择性重症患者营养的研究结果相一致。在我们的EN组中，VAP的风险率在7天增加，但在随后却降低。虽然对于ICU患者EN被广泛的认为优于PN，但此观点并没有坚实的科学依据。一些研究提示，EN能增加肠道粘膜的完整性，降低医源性感染和器官功能衰竭发生率和改善患者结局。但是，一项meta分析显示虽然EN能降低感染率但是对患者的死亡率并没有明显改善。而另一个meta分析显示PN较EN有更低的死亡率。我们的研究显示在合并肝肾功能衰竭的IMV休克患者中，早期EN可能是有害的。其实，在许多针对休克的研究中，尽管患者没有EN的禁忌，但也对其使用PN。指南推荐对于血流动力学不稳或者使用儿茶酚胺治疗的患者，EN应该暂停使用。而此类患者超过IMV患者的50%。我们的研究结果提示，在伴有休克的IMV患者中，PN可能是首选途径。但是这需要进一步的研究证实。
我们研究中，早期营养对患者益处的机制并不清楚。晚期的营养导致更多的营养缺乏。但是对于特定ICU患者的热卡需求，目前并没有确切的信息。这可能依赖于患者的疾病种类、病前营养状态以及疾病的严重度。最新的研究提示，给予低于指南推荐的热卡与同等或者改善患者的结局相关。我们的研究显示，在早期给予小于20kcal/ka/d的患者与更高热卡摄入量的患者有着同等的结局。所以，对于伴有休克的IMV患者而言，在入ICU早期“有没有”营养支持比“有多少”热卡的营养支持对患者的预后所起的作用更大。重症患者中，早期的最佳热卡和蛋白量供给量还存在争议，而过多的供给可能有害。因此，在伴有休克的IMV患者中，无论是EN还是PN，都可以考虑早期的滋养营养。早期营养支持的主要目标似乎不是维持肠道粘膜的完整性，而是维持机体的免疫功能、修复功能和肌肉质量。
我们的研究有一些局限性。首先，此数据库并非为此实验所设计，所以对患者的微量营养素供给、EN不耐受情况、血糖控制、热卡蛋白目标、延迟营养原因、喂养方式、准确的营养及非营养热卡摄入、实际的护士患者比、各ICU喂养方案以及治疗限制的抉择并没有详细的记录。所以我们并不能排除这些变量的组间差异会影响到结果。其次，此研究是观察性研究，干预并非随机。营养支持的方式并非标准化，而是依据各ICU的方案。而在这16年间，ICU的管理也有巨大的改变。随机对照试验仍然是判定干预与结局的因果关系的参考标准。但是观察性研究在日常实践中更容易做到。而运用倾向评分分析和混杂因素最小化，我们也得到了具有可比性的两组。但是我们并不能排除还可能存在的混杂因素。我们此研究的主要优势是很好的实验设计和来自法国众多ICU的样本量。我们相信，这些优势可以得到有力的、可靠的和可以广泛运用的结果。最后，我们的研究并没有提供早期营养获益的生理学上的机制，对此需要进一步的研究。
六、结论
我们通过边缘化结构模型所获得的结果提示伴有休克的IMV患者开始早期营养可以获益。而喂养途径和热卡量与死亡率无关。尽管我们的方法学排除了可能混杂因素的影响，但我们的观察性研究结果需要进一步的随机对照研究来验证。
