当前位置：首页>重症医学分会>学术活动

2015年文献点评之十三：根据ARDS的柏林定义，PEEP 5cmH2O评估肺复张效果更佳，无须高值：一个回顾性队列研究

发布时间：2015-07-08 来源： 作者：
根据ARDS的柏林定义，PEEP 5cmH2O评估肺复张效果更佳，无须高值：一个回顾性队列研究

周静摘译 韩艺校

Lung Recruitability Is Better Estimated According to the Berlin Definition of Acute Respiratory Distress Syndrome at Standard 5 cm H2O Rather Than Higher Positive End-Expiratory Pressure: A Retrospective Cohort Study*

Crit Care Med.2015 Apr;43(4):781-790

Caironi, Pietro MD1,2; Carlesso, Eleonora MSc1; Cressoni, Massimo MD1; Chiumello, Davide MD2; Moerer, Onner MD3; Chiurazzi, Chiara MD1; Brioni, Matteo MD1; Bottino, Nicola MD2; Lazzerini, Marco MD4; Bugedo, Guillermo MD5; Quintel, Michael MD3; Ranieri, V. Marco MD6; Gattinoni, Luciano MD, FRCP1,2

一、        研究背景

ARDS表现为一系列急性呼吸衰竭现象，由不同的促发因素所导致的肺部炎性水肿。最近在柏林专家会谈中重新修订了其定义，根据缺氧程度不同将ARDS分为三类：轻度PaO2/FiO2 201-300mmHg；中度PaO2/FiO2 101-200mmHg；重度PaO2/FiO2 100mmHg及以下。对病人个体水平的Meta分析表明，这种分类因经济、肺的病理、生理损伤程度、肺的重量和组织学而不同。尽管PEEP对氧合作用的影响众所周知，柏林定义在评估PaO2/FiO2时，并未对其水平标准化，仅说明其最低值应在5cmH2O以上。

在过去的几年里，通过对肺水肿和通气的研究，CT在评估ARDS严重程度方面已经成为一个重要的辅助手段。在ARDS患者，我们已经明确肺复张对肺组织形态学改变具关键作用。肺可复张的百分比在病人中显示出广泛的变量关系，和整体肺损伤的严重程度有着严格的关系，同时也是死亡的独立危险因素。此外，我们和其他的研究均提示肺复张仅在重症ARDS患者可有效改善通气：如较高的PEEP，或需俯卧位通气。因此，对于肺水肿和复张的评估成为呼吸机设置和ARDS患者危险因素分层的关键。

PEEP的应用下的肺复张可改变PaO2/FiO2，而PEEP本身也可影响PaO2/FiO2，我们有理由相信，在低水平PEEP下对ARDS严重性进行评估，可使PaO2/FiO2与CT二者对ARDS严重程度的评估有更好地关联。为了验证这一假说，我们回顾分析了较大样本的ARDS病人，旨在根据柏林定义描述肺水肿和肺复张，采用5与15cmH2O两种PEEP水平，比较哪种水平的PaO2/FiO2对ARDS严重度的评估更为精确。

二、        材料及方法

(一)        研究人群

在意大利、德国及智利的四家医院，我们回顾性分析了148位急性肺损伤、或根据AECC标准能够诊断为ARDS的患者，这些患者此前曾被等级收录在四个临床实验（其中一个仍在进行当中NCT00759590）。每一项研究得到了当地机构审查委员会的批准，同时得到了患者的知情同意。我们根据柏林定义审查了每个患者医院记录来确认其ARDS的诊断，包括：1）一周内急性发病，或新的呼吸道症状出现/原有呼吸道症状加重；2）双侧肺透亮度降低不能完全用渗出、肺叶/肺的萎缩或是结节解释；3）急性呼吸衰竭不能完全被解释为心脏衰竭或过度补液；4）临床上给予的PEEP至少5cmH2O。

(二)        实验设计

尽管研究协议不同，所有患者均经历以下过程，收入ICU（如果患者是自其它中心转入），诊断明确以后在镇静及麻醉的状态下：1）基线期，在此期间内呼吸机由主治医师设置，设定一个临床常用的PEEP；2）“PEEP”测试，在此期间将随机的给予两种不同的PEEP水平（5和15cmH2O）各20分钟，保持FiO2，潮气量和吸呼比不变。在给予不同水平的PEEP前（包括临床PEEP及5和15cmH2O），都先行做一次2分钟的压力控制通气下的复张，其中吸入压力为45cmH2O，PEEP为5cmH2O，呼吸频率为10次/分，吸呼比为1:1。在进行完20分钟的PEEP测试，记录呼吸生理学和血流动力学变量。患者根据柏林定义列入不同的严重程度组（轻、中和重度ARDS）。因每一例患者在临床、5或15cmH2O的PEEP三种状态下PaO2/FiO2值有所不同，故需做三次严重度分级。

(三)        CT扫描分析

在结束PEEP测试后，患者需在5cmH2O 的PEEP及45cmH2O吸气末压状态下行全肺CT扫描。各自在呼气和吸气暂停时（时长为从15-25秒）得到两次扫描结果。每个断层影像通过专门设计的软件处理，同时CT推导出来的变量需经过计算。简单来说，设想没有空气的肺组织具体重量为1，基于肺通过Hounsfield单位表达出来的物理密度，我们计算了整个肺组织的重量。随后，基于对每个立体像素的物理密度的频数分布，我们根据肺组织的通气程度计算出组织的重量：无通气的（+100HU到-100HU），通气不好的（-100HU到-500HU），正常通气的（-500HU到-900HU），过度通气的（-900HU到-1000HU）。有潜在复张能力的肺，通常被定义为在呼气末5cmH2O和吸气末45cmH2O气道压力存在差异的无通气肺组织，将通过占总肺重量的百分比形式表达。

(四)        数据分析

结果采用平均数±标准差，中位数（四分位差），或是风险比和95%可信区间，视情况而定。预先研究、生理学及CT推导的变量间的比较将通过单因素方差分析（ANOVA），Kruskal-Wallis检验，卡方检验，视情况而定。事后分析将通过Bonferroni-Dunn检验。ARDS定义对ICU病死率的预测有效性将通过DeLong, DeLong, and Clarke-Pearson法分析比较区域的曲线下面积来得到。CT推导变量及PaO2/FiO2和ICU生存率之间的联系首先将通过单变量Cox风险比例模型来评估。Cox多变量模型将被用于确定它们的独立预后判断价值，在对临床相关变量进行调整以后确定一个优先等级：SAPSII评分，年龄，规范化的分钟通气量和在实验前机械通气的天数。SAS统计软件9.2和SigmaPlot 11.0进行统计学分析。p <0.05时具有统计学意义。

三、        结果

（一）        CT-肺损伤严重程度和在临床PEEP时肺复张能力

148名患者中有9人因不符合柏林定义中对ARDS诊断标准故予排除。余下，52人为轻度ARDS（37%），76人为中度ARDS（55%）,11人为重度ARDS（8%）。与呼吸生理学最相关的变量，如呼吸系统的顺应性，PaO2/FiO2和PaCO2，从轻度逐步恶化到重度ARDS（p <0.001各组之间比较，单因素方差分析）(Table 1)。同样的，患者患有严重的ARDS时，他的肺组织更重（p =0.004），更重的无通气肺组织（p <0.001），和相对于轻度或中度的ARDS患者有潜在肺复张能力（p =0.003）(Table 2)。在轻度和中度组的ARDS患者中没有观察到差异。


（二）在不同PEEP下ARDS的严重程度

    图1阐明了PEEP从（11±3cmH2O）调至5cmH2O时，变化的PEEP在ARDS严重程度分级上的作用。从给予的临床PEEP（11±3cmH2O）到5cmH2O。52名在临床PEEP下被分至轻度ARDS组的患者中(Fig.1A)，在进行5cmH2O的PEEP测试后，26人被重新分到中度组，然而2人被分到重度ARDS组。同样的，76名在临床PEEP下被分至中度ARDS组的患者在5cmH2O下(Fig.1B)，2人被重新分至轻度组，12人被分至重度ARDS组。最后，在临床PEEP下11名重度组的病人(Fig.1C)，在经过5cmH2O的PEEP测试后4名患者被重新分至中度组，1人至轻度组。当PEEP变化为15cmH2O后可以观察到相同的结果。在临床PEEP下52名轻度组中的患者，在15cmH2O的PEEP下有10人氧合指数高于ARDS的定义范围，同时有8名患者被重新分至中度ARDS组。76人的中度ARDS患者在经过15cmH2O测试后，三人氧合指数高于ARDS的诊断标准，15人被重新分至轻度组，1个被分至重度ARDS组。在临床PEEP下11人被分至了重度ARDS组，显著的是，只有4人在15cmH2O下仍分在了重度组，然而3人被分至了中度组，4人被分至了轻度ARDS组。


 在所有轻度ARDS患者中，那些在5cmH2O的PEEP下被重新分至中度ARDS组的病人拥有相似的肺重量（p =1.00），但是有肺潜在复张能力较之那些仍被留在轻度ARDS组的患者更大（p =0.06）(Table 3)。在这些病人中他们被给予的临床PEEP较仍留在轻度组的患者更高（p <0.001），但是这两组患者的氧合指数相同（239±24 vs 229±19mmHg；p =0.28）。同样的，两名轻度ARDS组后被重新分至重度ARDS组的患者在给予临床PEEP时较那些仍留在轻度组中的患者，被给予了更高的临床PEEP（p =0.004），同时潜在复张能力肺所占肺总量的百分比高于后者五倍（p =0.01）(Fig.2)。在中度及重度ARDS组的病人中观察到类似的结果(Table 3)。


 

       当在5cmH2O和15cmH2O的 PEEP情况下用柏林定义重新评估时，从轻度组到重度组ARDS患者的由CT结果所定义的肺损伤严重程度均有恶化。与轻度及中度ARDS组的患者相比，重度组的ARDS患者有更重的肺组织重量（p <0.001和p =0.02），有更重的无通气肺组织（p <0.001和p =0.004）以及更高有复张潜力的肺在总肺组织中所占的百分比（p <0.001和p = 0.003）(Table 2)。尽管如此，当在5cmH2O的PEEP水平下应用柏林定义，每个ARDS分组中的潜在肺复张可能性迅速的增加，对比于轻度组患者，中度组患者潜在的肺复张是前者的两倍（p =0.007），重度组是前者的三倍（p < 0.001）(Fig.3)。

(三) 中度ARDS的亚组分析

基于在5cmH2O的PEEP水平下中度ARDS患者中观察到的潜在的可复张肺组织具有多变性，我们进一步将中度组细分为两类，中度-较轻ARDS（PaO2/FiO2在150-199mmHg之间）和中度-严重ARDS（PaO2/FiO2在101-149mmHg之间）。对比于中度-较轻的ARDS患者，中度-严重ARDS的患者有更大的肺复张潜在性（16% [8–21%] vs 9% [6–16%]; p = 0.009），更重的肺组织重量(1,498g[1,289–1,772g] vs 1,214g [1,061–1,440g]; p < 0.001)以及更重的无通气肺组织(595g [427–901g] vs 395g[317–532g]; p < 0.001)。进一步，在评估这四组ARDS分类患者的肺损伤严重程度时，轻度ARDS组和中度-较轻ARDS组之间无差异。相对的，从中度-较轻的患者到重度ARDS患者中所得到的大部分CT值及呼吸生理指标呈进行性恶化趋势(Fig.4;Table E3\E4)。


（四）生存分析

像设想的情况一样，在临床PEEP（p =0.02）或在5cmH2O的PEEP（p =0.002）下(Table 2)，ICU内随着ARDS严重程度的升高死亡率显著增高。当对ICU死亡率的有效预见性进行评估时，在临床PEEP和5cmH2O或15cmH2O下进行柏林定义进行分组，这之间没有差异(AUROC, 0.626; 95%CI, 0.541–0.711 vs AUROC, 0.622; 95% CI, 0.537–0.707 at 5cmH2O; p = 0.92; and AUROC, 0.587; 95% CI, 0.498–0.676 at 15cmH2O; p = 0.37）。当我们考虑CT显示的肺损伤严重程度和PaO2/FiO2为影响致死率的影响因素时，潜在的可复张肺所占的百分比是唯一独立的在单变量及多变量Cox风险比例模型中降低ICU生存率的变量，此风险比例模型经过临床可能与死亡率相关的变量的校准(Table 4)。同样，我们给肺损伤严重程度进行了校准，像已表明出来的一样，肺的无通气组织重量及肺损伤严重程度均对结果无更改。

四、        讨论

我们的分析证实了根据近期发布的柏林定义所做的ARDS分级和根据CT扫描所评估的肺损伤严重程度之间有着确切的联系，尤其对于严重的ARDS。但是，我们提出在标准低水平的PEEP下，应用柏林定义，根据肺复张性对ARDS分级进行重新分类的步骤。而且，我们观察到，只有当PEEP在5cmH2O时，三种分级ARDS的严重性以肺复张性衡量有明显差异，并且可作为ICU死亡率的独立危险因素。
对ARDS的诊断是基于炎症性水肿所导致的呼吸道症状，其程度决定了疾病的严重性。由于实用性原因，氧合指数通常被作为肺水肿严重程度的替代指标。与以前的AECC定义相比，柏林定义介绍了中重度ARDS的概念，确立了ARDS严重程度与低氧血症的水平之间的联系。这种概念使中重度ARDS亚组在几个不同的生理变量之间的差异变得合理。在我们的研究中，肺复张性随ARDS的严重而增加，尤其在重度的ARDS患者。由于ARDS的严重程度对治疗具有重要的指导作用，柏林定义虽然具有局限性，但仍代表在这一领域处于领先地位。
除了上述研究结果，我们还发现临床PEEP水平通常是为提供足够的血红蛋白氧饱和度而使用的，但它可能掩盖潜在肺损伤的严重程度，尤其是在轻症ARDS患者。当PEEP被设置为5cmH2O时，氧合指数的值在近一半的患者中急剧下降，导致大部分患者被重新分类为中重度ARDS。这种矛盾隐含着几种机制，包括肺复张性，PEEP的应用，以及通气血流比的分布。就患者而言，如果应用了更高的PEEP，潜在的复张肺所占的百分比将越高，被分类到欠严重组的可能性将越高，事实上其应根据潜在肺损伤而做出的正确分类。并且，PEEP越高，心输出量的降低及静脉混合将越严重，进而掩盖ARDS的严重程度，而低水平的PEEP将使这些影响降到最低。
根据柏林定义，一个多中心前瞻性研究已经提出使用标准的通气设置对ARDS严重程度进行评估。在前期研究之后，研究者观察到在ARDS发作24小时后，PEEP大于等于10cmH2O时，氧合指数是危险分层的最好指标，与氧合指数改善的患者相比，氧合指数持续未好转的患者生存率更低。尽管这些结果可能具有临床意义，但并未评估实际应用PEEP水平的标准。
以往我们观察到当PEEP在5cmH2O时，与低肺复张性相比，氧合指数在高肺复张性的患者是一个相对准确的指标。在这个研究中，我们观察到柏林定义应用在PEEP为5cmH2O时，在疾病的严重性和肺复张性之间将获得更高的准确性及平行关系。值得注意的是，潜在的可复张肺是唯一CT来源的变量，即使是在临床相关变量和肺损伤严重程度调整之后，其与ICU死亡率仍独立相关，确切地说就是非通气的肺组织。在PEEP为5cmH2O时，应用柏林ARDS分类对肺复张性进行床边评估是可行的，因此，可更好地预测对例如高PEEP或俯卧位通气等特殊治疗手段的潜在反应。

即使应用5cmH2O的ARDS分类标准，在轻症ARDS患者中肺复张性存在很大差异。然而，当依据氧合指数150mmHg分类时，轻度及轻中度ARDS患者无明显差异。相反，将患者由轻型ARDS转为重型时，肺复张性及肺水肿进行性并线性恶化。这些结果显示，当PEEP 在5cmH2O水平评估时，氧合指数为150mmHg是一关键阈值，低于此数值则肺复张性及肺损伤程度大大增加。

柏林定义对死亡预测的准确性要明显优于以前的AECC定义，虽然这两者AUROC值所表示的准确性均比较差（介于0.55到0.60之间）。一个大型的前瞻性研究也有类似结果，柏林定义提出的严重程度分层及氧合指数均与死亡率无相关性。在我们的队列研究中，独立于所应用的PEEP水平，柏林定义对死亡率的预测也是相似的低准确性。但是，肺复张性可作为ICU死亡率的独立危险因素。这些结果表明在低水平的PEEP时，柏林定义有助于对肺复张性的水平进行评估，虽然其对生存预后并没有本质可靠的预测性，但可作为机械通气设置以及疾病危险分层的一个重要指标。
我们的研究肯定有局限性。首先，它是基于一个回顾性分析，对潜在的混杂因素进行精确控制是不可行的。但是，我们认为应用于每个研究的相似方案在数据收集中具有有限的异质性。第二，从ARDS诊断到CT扫描的时间并不是标准化的。在我们之前的研究中，肺复张性是不受CT扫描前机械通气时间所影响，但我们并不能排除CT作用致肺损伤。第三，我们观察到，与以前的研究相比，重度ARDS发生率较低，虽然我们不能排除由于回顾性研究本身所导致的选择偏倚。但是我们认为这一发现与重度ARDS患者较高的肺复张性相关，并且与即使在临床PEEP情况下，数据收集之前，应用于患者的肺复张策略必然相关。

五、结论

本研究证实了新版柏林ARDS定义基于P/F比值评估肺损伤严重程度的合理性。尽管如此，本研究表明，在应用P/F比值评估ARDS严重程度时，PEEP的应用会影响该评估的准确性，且PEEP设定在5cmH20时评估肺损伤与肺复张较为准确，这也为指导呼吸支持策略、评估死亡风险提供重要信息。

原文见附件：upfile/File/201507/08/23242881.pdf