多粘菌素B血液灌流对严重脓毒症和脓毒症休克患者死亡率的影响：系统评价、Meta分析的更新，与疾病严重程度亚组的meta分析
淮安市第一人民医院重症医学科 章向成 摘译
Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta-Analysis
Tzu Chang,MD; Yu-Kang Tu,PhD; Chen-Tse Lee,MD; Anne Chao,MD; Chi-Hsiang Huang,MD; Ming-Jiuh Wang,MD,PhD; Yu-Chang Yeh,MD,PhD
Critical Care Medicine 2017;45:e858-e864
【摘要】
目的：有研究报道多粘菌素B血液灌流治疗严重脓毒症和脓毒症休克患者获得生存获益。然而，最近，一项倾向匹配分析和一个随机对照研究报道多粘菌素B血液灌流治疗无生存获益。因此我们进行了一项最新的meta分析确定多粘菌素B血液灌流治疗在严重脓毒症和脓毒症休克患者死亡率的影响。
资料来源：搜索从成立初期到2016年5月的PubMed、EMBASE、和Cochrane图书馆。
研究选择：研究合理的多粘菌素B血液灌流对死亡率的影响的试验。我们搜索与严重脓毒症和脓毒症休克有关的术语，以及与多粘菌素B血液灌流有关的相关术语。
数据提取：从原始文章中提取了以下数据：第一作者和出版年份，主题和背景，纳入和排除标准，平均年龄和研究人群规模，男性的比例大小，死亡率、血压、序贯器官衰竭评分、肺的氧合指数、内毒素水平和体液因子。
资料综合：共纳入17项试验。总死亡率的合并风险比率为0.81（95% CI，0.70 - 0.95），多粘菌素B血液灌流是有效的（P = 0.007）。疾病的严重程度分组的meta分析显示中危和高危组的死亡率显著降低（风险比率分别为0.84；95% CI，0.77 - 0.92和0.64，95% CI，0.52 - 0.78），但是在低危组没有显著降低死亡率（风险比率为1.278，95% CI，0.888-1.839）。限制三次样条的非线性meta回归分析结果显示基线死亡率与死亡率降低风险之间几乎呈线性负相关关系。
结论：本研究表明，多粘菌素B血液灌流治疗可降低严重脓毒症和脓毒症休克特定疾病严重程度分组患者的死亡率(Crit Care Med ; 45:e858–e864)。
关键词：内毒素；血液灌流；死亡率；多粘菌素B；脓毒症
自从最初脓毒症和脓毒症休克定义的制定以来，尽管医学发展几十年，严重脓毒症和脓毒症休克患者的发病率和死亡率仍然居高不下（1）。脂多糖是一种细菌内毒素，在脓毒症的发病过程中起着关键作用（2）。Danner等人（3）发现内毒素性休克的患者比非内毒素导致的脓毒症休克患者更易发生多器官功能衰竭和左心功能下降，而且内毒素血症伴有高死亡率。多粘菌素B是由多粘芽孢杆菌产生的一种环状多肽阳离子抗生素，它对革兰氏阴性菌具有抗菌活性，可以结合并中和内毒素（4）。一种内毒素吸附柱已经发展使用多粘菌素B作为多粘菌素B血液灌流一种固定化吸附剂 (PMX-HP) (5)。
自PMX-HP出现后，一些研究已经确定对严重脓毒症和脓毒症休克患者的临床疗效（6–8）。Nemoto等人（6）报道，PMX-HP治疗和对照组相比显著改善总生存率（41% vs 11%；P = 0.002）。腹腔内感染性休克早期应用多粘菌素B血液灌流（EUPHAS）试验也显示降低死亡率和改善血流动力学和肺氧合（7）。2011发表的一项meta分析证实这些有益作用（8）。然而，最近的两项研究显示有争议的结果。一项由Iwagami等人的研究（9）并没有表现出腹腔内感染性休克患者PMX-HP治疗有任何生存获益。另一项随机对照试验（RCT）显示腹膜炎致感染性休克的患者PMX-HP治疗的死亡率无明显减少（10）。
研究结果的差异可能归因于严重脓毒症和脓毒症休克的严重程度。在本研究中，我们假设PMX-HP治疗只改善疾病的高危程度的特定人群患者的临床结果。我们进行了一项PMX-HP治疗对严重脓毒症和脓毒症休克患者死亡率的影响的系统评价、meta分析以及疾病严重程度的亚组meta分析和meta回归分析。
一、方法
（一）、搜索策略和研究选择
我们在PubMed、EMBASE、和Cochrane图书馆的数据库中搜索以下词语：“PMX”或“多粘菌素B血液灌流”和“脓毒症休克”。在搜索这些术语时，我们没有设置任何语言限制。为了研究的选择，我们首先筛选标题和摘要。符合以下标准的我们纳入研究：1）脓毒症休克的成人患者；2）随机对照研究，倾向匹配队列研究（前瞻性或回顾性），或历史对照研究；3）至少接受一个疗程PMX-HP治疗的患者；4）研究报道了对脓毒症患者接受PMX-HP治疗的预后和血流动力学改变的研究结果。排除标准有以下：1）研究类型或研究形式不合适；2）动物研究；3）涉及新生儿或儿科患者的试验；4）无法获得死亡率数据的试验。两位审稿人（T.C.，c-t.l.）独立进行筛选，并通过协商解决分歧。如果没能达成协议，在筛选过程结束时会考虑第三个审稿人（y-c.y.）的意见。
（二）、数据提取和质量评价
我们从Cochrane用户模板与系统评价小组修改的数据提取到一个文件。从原始文章中提取了以下数据：第一作者的姓名和出版年份，主题和背景，分组策略，病例登记时期 ，研究人口的平均年龄，样本大小，男性比例，干预前后的临床结果（包括死亡率和血压，如收缩压或平均动脉压[MAP]），序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、肺氧合（PaO2/FiO2），和血内毒素和细胞因子水平。任何伴随的干预也被提取和记录。
对随机对照研究，根据评审管理软件采用偏倚风险的工具，5.3版本（(Review Manager; The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark)评估合格试验的质量。对于非随机对照研究，在干预的非随机试验使用偏倚风险评估工具（11）评估偏倚风险，并用评审管理软件，5.3版本((The Nordic Cochrane Centre)进一步图表总结。采用漏斗图视觉检测和利用Egger测试评估发表偏倚。两名研究者独立进行提取和偏倚评估风险。
（三）、数据合成与分析
总结了研究的特点，对各研究死亡率时机的评估，和PMX-HP治疗及常规治疗死亡率的报告。此外，还总结了PMX-HP和常规治疗组的MAP、Pao2/Fio2 比、SOFA评分处理前后变化，内毒素水平和体液细胞因子的水平。用DerSimonian-Laird随机效应模型分析结果，要考虑到研究中潜在的高度异质性。对PMX-HP和常规治疗组的总死亡率的风险比（RRs），95%可信区间进行计算和汇总统计。
疾病的严重程度的随机亚组效应的meta分析用来评估不同疾病严重程度的患者PMX-HP治疗的死亡率。纳入的研究基于常规治疗的死亡率分为三组：低危险组（死亡率<0.3），中危组（0.3-0.6），和高危组(>0.6)。PMX-HP和常规治疗组之间的死亡率分组分析的含有95%可信区间的危险比（RRs）进行计算和汇总统计。此外，疾病严重程度亚组的meta分析特别选取了报道了28天或者30天死亡率的研究。随机对照试验和非随机对照试验被分开，并用随机效应的亚组meta分析进行比较。此外，逆方差法也被用来确定这两个亚组之间是否存在异质性。随机对照试验和非随机对照试验明确分为两个独立的疾病严重程度亚组进行meta分析。
线性和受限制三次样条非线性meta回归分析检验在PMX-HP治疗和常规治疗组之间死亡率和常规治疗基线死亡率的关系。使用Cochran’s Q通过卡方检验评估统计学异质性，用I2检验进行量化。通过检验漏斗图的不对称性来评估发表偏倚。采用STATA/SE 13(Stata Corp LP, College Station, TX)进行统计分析。双侧P值均小于0.05的结果被认为有统计学意义。
二、结果
（一）、搜索结果和试验特征
用我们的搜索方法总共鉴别出554篇出版文献，只有17篇被我们纳入系统评价和meta分析。图1显示了研究流程。表1总结了收纳研究的各个特点（6, 7, 9、10, 12 - 24）。图2分别展示了随机对照研究和非随机对照研究的质量评估。补充图1显示了漏斗图(Supplemental Digital Content 1, http://links. lww.com/CCM/C506; legend, Supplemental Digital Content 8, http://links.lww.com/CCM/ C513)。根据Egger试验，发表偏倚认为没有意义（p = 0.453）。PMX-HP治疗对血浆内毒素、细胞因子水平、血流动力学，肺氧合功能的影响，和SOFA评分的作用详见补充表1(Supplemental Digital Content 2, http://links.lww.com/CCM/C507)。
图1.研究选择的流程图。RCT=随机对照试验。
表1.研究设计的特征、患者人群、干预时机、结果评估、基线死亡率和纳入研究的风险比。
NA = 没有提及，NS = 代表没有统计学意义， PMX-HP = 代表多粘菌素B血液灌流， RCT = 随机对照试验。
a调整后的序贯器官衰竭评分。
图2.纳入试验的质量评价。A、随机对照试验。B、非随机对照试验。
补充图1.漏斗图检测发表偏倚。通过Egger’s试验认为不存在发表偏倚（P = 0.453）。CL =可信区间；RCT=随机对照试验；RR =风险率。
补充表1.PMX-HP治疗前/后的临床结果的变化(IL = 白细胞介素， APACHE =急性生理与慢性健康评分， MAP = 平均动脉压，SBP = 收缩压) *没有显著差异。
补充图2.所有纳入研究的总体死亡率的风险比。PMX-HP 代表多粘菌素B血液灌流。
（二）、死亡率影响
补充图2阐明纳入的17项研究的meta分析(Supplemental Digital Content ,http://links.lww.com/CCM/C508;legend,SupplementalDigitalContent8, http://links.lww.com/CCM/C513)。PMX-HP治疗总死亡率的汇总死亡比为0.81（95%可信区间，0.70 - 0.95；P＝0.007）。图3显示了疾病严重程度亚组总死亡率的meta分析。在中危和高危组中均可看到明显的降低风险比（RR分别为，0.84；95% CI，0.77–0.92和RR，0.64；95% CI，0.52–0.78），但是低危组没有观察到这一现象(RR, 1.28; 95% CI, 0.89–1.84)。各组间的异质性检验均不显著。补充图3显示了疾病严重程度亚组28 或者 30天死亡率的meta分析。(Supplemental Digital Content 4, http://links.lww.com/CCM/C509; legend, Supplemental Digital Content 8, http://links.lww.com/CCM/C513)。
补充图4显示了随机对照试验的和非随机对照试验的单独分组的meta分析，随机对照试验的RR为0.73（95% CI，0.47 - 1.15，P = 0.172），在非随机对照试验中RR为0.85（95% CI，0.73 - 0.98，P = 0.03）。在
补充图5和补充图6分别描述了随机对照试验和非随机对照试验的疾病严重程度亚组的meta分析(Supplemental Digital Content 5,http://links.lww.com/CCM/C510; legend, Supplemental Digital Content 8, http://links.lww.com/CCM/C513)。(Supplemental Digital Content 6, http://links.lww.com/CCM/ C511; legend, Supplemental Digital Content 8, http://links.lww. com/CCM/C513)和(Supplemental Digital Content 7, http://links.lww.com/CCM/C512; legend, Supplemental Digital Content 8, http://links.lww.com/CCM/C513)。在随机对照研究的疾病严重程度亚组的meta分析中，在高危患者中有更明显的风险降低趋势（RR，0.509，95% CI，0.25 - 1.05；P＝0.067）。线性meta回归分析显示常规治疗组基线死亡率和死亡率降低风险之间呈相反关系（RR，0.67；95% CI，0.55 - 0.82；P = 0.001）。随机对照研究和非随机对照研究的独立meta回归分析结果如下：随机对照研究（RR，0.55，95% CI，0.23 - 1.29，P = 0.11）和非随机对照试验（RR，0.71，95% CI，0.55 - 0.93；P＝0.018）。限制性三次样条的非线性meta回归分析显示基线死亡率与降低死亡风险之间几乎是线性的负相关关系（图4）。
图3.疾病严重程度亚组meta分析的死亡率风险比。PMX-HP代表多粘菌素B血液灌流
图4.常规治疗组基线死亡率对多粘菌素B血液灌流治疗后死亡率风险比的meta回归分析。 Cl 代表可信区间。
补充图3.疾病严重程度亚组meta分析的28 或30天死亡率的风险比。PMX-HP =多粘菌素B血液灌流
补充图4.研究设计亚组meta分析的死亡率风险比。PMX-HP =多粘菌素B血液灌流; RCT =随机对照试验。
补充图5.纳入研究的随机对照试验的疾病严重程度亚组meta分析的风险比。PMX-HP =多粘菌素B血液灌流
补充图6.纳入研究的非随机对照试验的疾病严重程度亚组meta分析的风险比。PMX-HP =多粘菌素B血液灌流
三、讨论
这个系统回顾显示PMX-HP治疗可以降低严重脓毒症和脓毒症休克患者的死亡率。在疾病严重程度亚组meta分析中，论证了在中危和高危组中总体死亡率风险明显下降，但是低危组没有明显差异。meta回归分析显示常规治疗组的基线死亡率与死亡风险降低之间几乎呈线性负相关关系。
这项研究和Mitaka及Tomita研究之间有三个主要区别（8）。第一，我们用疾病严重程度亚组meta分析表明PMX-HP治疗可降低中危和高危组的死亡率，但是不降低低危组死亡率。第二，我们最近提及的研究结果并不有利。第三，我们用meta回归分析显示基线死亡率和降低死亡风险之间呈负相关。一个值得关注的问题是之前的研究与最近的研究相比表明PMX-HP治疗后结果预后较好。由于目前重症监护中严重脓毒症和脓毒症休克的早期诊断和液体复苏，最近研究中死亡率显著下降。然而，它可能表明，平均死亡率较低，但是目前仍有一部分人口数量的脓毒症患者是高危的疾病程度。我们必须确保这些患者通过PMX-HP受益。
除了严重脓毒症和脓毒症休克的严重程度因素外，其他几个因素会导致PMX-HP治疗效果在研究中死亡率的差异。首先，PMX-HP治疗的开始时间很关键。Takeyama等人报道了在明确感染性休克诊断6小时内开始PMX-HP治疗的患者明显缩短了持续机械通气时间并且减少对儿茶酚胺的使用剂量（25）。其次，急性肾损伤已被证实能增强内毒素引起的脓毒症级联反应（26 - 28）。Iwagami等人没有能在他们的回顾性倾向匹配分析中阐明PMX-HP治疗获得生存获益（9）。然而最近他们用同样的数据报道了伴有急性肾损伤的感染性休克的患者PMX-HP治疗后很明显的生存获益（24）。选择合适的目标人群是PMX-HP治疗时至关重要的这个发现和我们的meta分析相一致。此外，在我们的系统评价中发现一个研究报道了PMX-HP治疗组死亡率较高（15）。因此，我们建议应仔细监测PMX-HP治疗的并发症，包括血流动力学不稳定，血凝和技术问题（10）。
我们系统评价的一个主要缺陷是纳入meta分析包括随机对照试验和非随机对照试验。在本次回顾研究的非随机对照研究由于混杂因素可能存在偏倚风险。然而，严重脓毒症和脓毒症休克的PMX-HP治疗的大规模双盲随机对照研究数量是有限的。
本次系统评价中还有几个局限性。首先，在这些研究中PMX-HP治疗开始时机不同。其次，我们的研究关注在短期结果上。最后，虽然我们的研究表明高危疾病患者通过PMX-HP治疗可获得生存获益，大多数试验可能排除了死亡率超过90%的极高危的严重程度的患者。
四、结论
这项研究表明，PMX-HP治疗可以降低严重脓毒症和脓毒症休克患者的死亡率。此外，疾病严重程度亚组的META分析显示在中危和高危分组相关的PMX-HP治疗的患者有生存获益，低危组患者没有。我们相信，选择合适的患者进行PMX-HP治疗是提高患者生存率的关键。此外，选择特定的高危疾病程度的随机对照研究可能有必要明确在PMX-HP治疗当前危重疾病治疗中的临床作用。
