危重症患者急性血糖控制的最佳目标：网络meta分析
镇江市第一人民医院重症医学科 吉木森
The optimal target for acute glycemic control in critically ill patients: a network meta-analysis
Tomoaki Yatabe, Shigeaki Inoue, Masahiko Sakaguchi and Moritoki Egi
Intensive Care Med (2017) 43:16–28
摘要
目的：目前危重症患者急性血糖控制的最佳目标浓度仍不清楚，因为很少有研究直接比较144-180与110-144或 > 180 mg/dl。因此，我们根据胰岛素治疗的益处及风险实施了网络meta分析来比较四种不同目标血糖浓度（<110，110-144，144–180，及>180 mg/dl）。
方法：我们的研究包括了所有来自于三篇系统综述的文章，并检索了PubMed、Cochrane数据库研究危重症患者血糖目标的其他文章。主要转归是医院死亡率，次要转归是脓毒症或血流感染以及低血糖风险。通过网络meta分析来确定最佳的目标血糖浓度。
结果：网络meta分析包括了来自于35篇研究的18098个患者。四个血糖范围的整体或亚组分析中，死亡率和感染的风险没有显著差异。相反，与144-180 mg/dl以及>180 mg/dl相比，目标浓度<110及110-144 mg/dl的患者低血糖的风险有四至九倍地增加。然而，血糖浓度144-180 mg/dl与>180 mg/dl之间没有显著差异。
结论：此次网络meta分析发现危重症患者四个目标血糖范围的死亡率和感染风险无显著差异，但我们发现，与血糖浓度为144-180 mg/dl和> 180 mg/dl 的患者相比，血糖<110 mg/dl和110-144 mg/dl的患者低血糖风险更高。现在仍需要进一步的研究来反驳或确认我们的结果。
引言
血糖管理在危重症患者中是很重要的，因为van den Berghe等人发现，与较宽松的目标血糖范围相比，胰岛素强化治疗（目标血糖范围，80-110 mg/dl）降低了外科ICU患者（63%是心脏手术后患者）的死亡率和发病率。随后的一些研究报告显示，在特定的中心和选定人群中，严格的血糖控制可以降低死亡率和发病率。早前的一篇meta分析也报道了强化胰岛素治疗降低了外科ICU患者死亡率和败血症的风险。此外，高血糖可能是ICU患者获得性虚弱的独立危险因素。因此，降低血糖水平可能对危重病人有益。
另一方面，常有报道显示强化胰岛素治疗会增加低血糖风险。虽然没有证据显示急剧的血糖降低会恶化患者的预后，但危重患者严格血糖控制过程中低血糖风险增加可能会导致不良副作用，即使中度低血糖也与预后不良有关。2009年，在具有里程碑意义的NICE-SUGAR试验报告中显示，与中等水平的血糖控制(144-180 mg/dl)相比，胰岛素强化治疗增加了重症患者的死亡率。因此，一些临床指南中并不推荐胰岛素强化治疗，包括SSC指南，建议胰岛素治疗开始的血糖水平为>180 mg/dl，而其余的则建议胰岛素治疗应在血糖水平>150 mg/dl时开始。
这种指南之间的分歧可能是由于缺乏一个比较不同血糖目标的风险或益处的meta分析，包括<110，110-144，144-180及>180 mg/dl。尤其是，所有之前的meta分析均比较了强化胰岛素治疗和以更高血糖水平为目标的普通胰岛素治疗。近年来，网络meta分析方法学的建立为比较组间甚至最初没有进行直接比较的组间差异提供了统计学可能。直接证据与间接证据的整合提高了评估的精度并产生了关于研究结果所有治疗的相对排名。一致性假设强调了方法学，如果它拥有了，那么网络meta分析可以提供有价值的信息。因此，我们认为，网络meta分析可以提供四个血糖目标之间的比较，而传统的meta分析是不可能的。于是，我们进行了网络meta分析来确定最佳的血糖控制目标以平衡危重症患者胰岛素治疗的益处（降低死亡率和感染率）和风险（低血糖发生率）。
方法
检索策略
为了网络meta分析，我们阅读了这三篇系统综述的所有相关研究。此外，我们检索了PubMed和Cochrane数据库（2008-06-06至2016-02-25）中所有在Wiener等人的研究发表以后的相关文章，搜索关键字为“血糖”或“胰岛素” （用法与用量，不良反应，治疗用途，治疗）和“ICU”或“重症监护”或“危重病”或“术后护理”或“脓毒症”或“心肌梗死”或“中风”或“心血管外科手术”或“创伤和伤害”。我们还评估了相关临床试验的参考列表，以确定更多的研究。
研究的选择
我们纳入的随机对照试验应符合以下标准：（1）英文全文出版；（2）包括在ICU接受治疗的成年患者；（3）比较不同的血糖指标；（4）结果指标包括低血糖发生率、脓毒症和血流感染或死亡率。如果他们不符合上述四个标准，研究将被排除在外。我们也回顾了所有从PubMed和Cochrane数据库检索得来的研究，以及三篇系统综述中的所有相关研究。
数据提取与质量评估
三位审稿人（TY，SI，和ME）独立提取数据，并评估合格研究的方法学质量。若有分歧，小组讨论后通过协商达成一致意见。每项研究的摘要数据包括第一作者姓名、出版年份、研究点的数目、患者的数量，ICU设置，患者的年龄、糖尿病史、目标血糖水平，研究期间的平均血糖水平，研究协议的存在，葡萄糖测量的方法，研究的持续时间，以及病人住ICU平均时间。我们使用偏倚评估工具Cochrane风险评估方法学质量，其中包括，评估随机化，分配隐藏，研究参与者和人员双盲，结果评估的盲法，不完全的结果数据，选择性结果报告和其他潜在偏倚源。
目标血糖水平的结果测量和分类
在分析中，我们定义的首要转归为院内死亡率。次要转归被定义为脓毒症或血流感染的风险，低血糖（定义为血糖水平<40 mg/dl或低血糖相关症状）。如果医院死亡率数据不可用，我们用90天的死亡率来代替院内死亡率。脓毒症或血流感染病例是指患有脓毒症，菌血症，或血培养阳性者。
我们根据血糖指标的上限对血糖水平进行分类：<110 mg/dl，110-144 mg/dl，144-180 mg/dl，和 >180 mg/dl。例如，如果血糖范围为80-130 mg/dl，它被归类为110-144 mg/dl.
使用实际达到平均血糖水平来进行亚组分析和附加分析
我们根据ICU设置、糖尿病患者比例和观察到的死亡率进行亚组分析，我们将研究期间的实际平均血糖水平进行附加分析。
ICU设置
我们根据ICU设置进行研究。首先，根据以往的系统综述，我们将每个研究的ICU设置分为三类：（1）外科ICU，包括普通外科、神经外科、心胸外科、创伤ICU；（2）内科ICU，包括综合ICU，心脏，和神经ICU；（3）内外科混合ICU。接下来，我们根据外科患者的比例分层内外科混合ICU。如果外科患者组成在内外科混合ICU中≦总数的50%，就被定义为内科ICU；如果在内外科混合ICU中外科患者组成>总数的50%则被定义为一个外科ICU。最后，我们根据ICU设置，分别对外科ICU和内科ICU进行亚组分析。
糖尿病患者比例
我们的分层研究依据糖尿病患者的比例：≦50%或>50%。
观察的死亡率
我们对观察的死亡率>20%的患者进行亚组分析。
利用实际平均血糖水平的额外分析
我们基于实际达到平均血糖水平进行额外分析。
统计学分析
我们使用JAGS(4.1.0版)、R软件(3.1.1版)、以及rjags和gemtc软件包在贝叶斯框架内进行网络meta分析。比较优势比（OR）用95%可信区间表示。固定效应模型和随机效应模型同样利用到了，偏差信息准则（DIC）则用来比较两种不同模型的治疗效果。偏差信息标准用以检测模型的拟合度，但是不利于有效参数的数量；最合适的模型具有最低的DIC值。在这两种模型中，我们根据DIC值选择了随机效应模型。此外，贝叶斯框架meta分析为每个血糖目标范围和结果的提供了rank概率。我们将用这些结果来解释。另外，某些因素，比如在网络中的试验总数，多于两个比较目标的实验数量，异质性（即直接和间接比较中的临床、方法学和统计学的变异），不一致性（即直接和间接比较的差异），偏倚可能影响网络meta分析获得的结果评价。不一致性的评估则是利用rjags和gemtc 软件的节点分裂分析得出的贝叶斯P值，I2值≧50%则认为是异质性很大。
结果：
我们通过三篇系统综述的再分析，确定了39个研究，通过搜索PubMed得到431篇参考文献，通过Cochrane搜索得到539篇参考文献，57个研究被认为可能合适（附录1）。全文筛选后排除22项研究（4个会议摘要，7个非英语的研究， 11个研究不满足合格标准）（附录2）。因此，目前的网络meta分析包括35项研究的18098例患者。
如表1所示，纳入的研究有很大的异质性，患者的平均年龄分布在38.5-74.9岁，糖尿病患者的比例从1.3到100%不等，表1还提供了各组研究期间的平均血糖水平，每项研究的偏倚风险在附录3中显示。
meta分析中合格对比的网络显示在附录4。每个对比的贝叶斯p值和I2值在附录5中显示，住院死亡率的森林图显示在图1a。虽然在直接对比中，与>180 mg/dl的血糖浓度相比，目标血糖浓度（144-180 mg/dl）有显著降低的院内死亡率（OR：0.1; 95 % CI：0.01-0.71），但在所有网络meta分析的对比中，并没有明显统计学差异（<110 vs. 110-144 mg/dl, <110 vs. 144-180 mg/dl, <110 vs. >180 mg/dl, 110-144 vs. 144-180 mg/dl, 110-144 vs. >180 mg/dl, and 144-180 vs. >180 mg/dl）（图1a；表2）。四个血糖目标的rank概率显示在图1b中。分析表明，从降低住院死亡率出发，目标血糖水平在110-144 mg/ dl和144-180 mg/ dl的患者，分别有48.4%和43.6%的概率成为治疗效果最佳的。相反，<110 mg/dl以及>180 mg/dl的患者，分别有7%和68.4%的概率成为治疗效果最差的。144-180和> 180 mg/ dl之间的贝叶斯P值在为0.034（附录5）。
脓毒症或血流感染风险的森林图在图2a显示，在所有的网络meta分析的对比中均无明显差异。rank概率表明，从降低脓毒症或血流感染风险出发，目标血糖水平为110-144 mg/dl 及144-180 mg/dl的患者，分别有61.6%和31.7%的概率成为治疗效果最佳的。相反，从降低感染风险出发，目标血糖浓度>180 mg/dl的患者有83.3%的概率成为治疗效果最差的。
低血糖风险的森林图显示在图3a中。与目标血糖水平144-180 和>180 mg/dl的患者相比，目标血糖水平<110 mg/dl和110-144 mg/dl的患者有显著增高的低血糖风险，目标血糖水平144-180 mg/dl和>180 mg/dl之间低血糖风险无显著差异（图3a；表2）。rank概率表明，从降低低血糖风险出发，目标血糖水平>180 mg/dl有91.9%的概率成为治疗效果最佳的。此外，从降低低血糖风险出发，目标血糖水平<110 mg/dl和110-144 mg/dl的患者分别有36.9%和63.1%的概率成为治疗效果最差的。
ICU设置
在网络meta分析中，无论是外科ICU还是内科ICU，所有院内死亡率及感染风险的对比均无显著差异（表2）。在低血糖风险方面，目标血糖水平<110 mg/dl与144-180及>180 mg/dl相比，风险显著增高，与ICU设置无关。此外，在内科ICU，目标血糖水平110-140 mg/dl与144-180 及>180 mg/dl相比，低血糖风险显著增高。
糖尿病患者比例
糖尿病患者超过50%的亚组无法进行亚组网络meta分析，因为仅有六项这样的研究。糖尿病患者<50%的亚组中，所有对比的医院死亡率和感染风险均无显著差异（表2）。与目标血糖水平144-180 mg/dl及>180 mg/dl相比，目标血糖水平<110 mg/dl及 110-144 mg/dl发生低血糖的风险显著增高。
观察死亡率> 20%
我们还对观察死亡率>20%的研究进行了亚组网络meta分析，在所有的对比中，医院死亡率和感染风险没有显著差异（表2）。与目标血糖水平144-180 mg/dl及>180 mg/dl相比，目标血糖水平<110 mg/dl及 110-144 mg/dl发生低血糖的风险显著增高。
实际达到平均血糖水平
我们根据实际平均血糖水平进行了额外的网络meta分析，尽管在直接对比中，实际达到的血糖浓度<110 mg/dl与血糖浓度110-144 mg/dl相比有显著增高的医院死亡率（OR：4.17，95%CI：1.04-17.86），但在所有的网络meta分析对比中无显著差异（表2，附录6）。实际达到的血糖水平<110及110-144 mg/dl的与血糖水平144-180 mg/dl相比，发生低血糖风险显著增加（OR：7.4，95%CI：2.3-25，OR：6.3；95%CI：3.9-10，分别地）。
目标血糖水平110-144 mg/dl和144 -180 mg/dl比较的研究结果摘要
尽管一些指南不推荐目标血糖水平<110及>180 mg/dl的，但目标血糖水平110-144或144-180 mg/dl是否预后更好仍不清楚，因为很少有研究直接比较这两个范围。因此，我们对每种转归及目标血糖浓度为110-144和144-180 mg/dl的亚组进行网络meta分析，并得出研究结果，显示在附录7。这两个目标血糖浓度之间的死亡和感染的风险没有显著差异。然而，除外外科ICU组，110-144 mg/dl组低血糖风险显著高于144-180 mg/dl组。
讨论
我们通过网络meta分析对危重症患者急性血糖水平的四个不同目标进行对比，我们发现在危重症患者中，所有四个目标血糖水平的对比，医院死亡率和感染的风险没有显著性差异。然而，目标血糖水平<110 mg/dl及110-144 mg/dl的患者与血糖水平144-180 mg/dl及>180 mg/dl的患者相比，低血糖风险增加了4-9倍。目标血糖水平144-180 mg/dl与>180 mg/dl之间低血糖风险无显著差异。尽管这是一个假设研究，目前的研究是第一个针对急性血糖控制的不同目标血糖水平进行对比的网络meta分析。因此，我们的研究结果还是相对新颖的，但仍需要详细的讨论。
与先前研究的对比
基于NICE-SUGAR研究的结果，SSC指南推荐目标血糖浓度应<180 mg/dl，而不是<110 mg/dl。尽管NICE-SUGAR研究指出，对比目标血糖水平144-180 mg/dl，强化胰岛素治疗会增加死亡率及低血糖风险，但是，很少有研究将144-180 mg/dl和110-144 mg/dl或>180 mg/dl作为目标血糖范围进行直接对比。因此，我们的网络meta分析第一次提供了这些目标对比的证据。
在单中心研究中，有报道显示降低血糖水平至<110 mg/dl会降低死亡率，但在多中心研究中，该研究结果未能复制。我们的网络meta分析还发现，目标血糖水平<110 mg/dl并不能降低死亡和感染的风险。因此，在降低死亡和感染风险上，它可能不是最好的方法。另外，目标血糖水平<110 mg/dl低血糖风险增加4-8倍。这一结果与先前的meta分析是一致的，并与最近的国际指南的推荐相符。
我们的分析中有23个RCT研究把>180 mg/dl作为目标血糖的上限。尽管在医院死亡率和感染发病率上，所有的直接和间接的对比都没有统计学上显著性差异，但rank概率表明，针对这两种结果，目标血糖水平>180 mg/dl的治疗效果是最坏的。这个结果与最近国际指南的推荐是一致的。然而，我们注意到只有两个RCT研究达到了>180 mg/dl的实际血糖水平。因此，我们关于“>180 mg/dl”目标的研究结果可能不能真正反映这一血糖指标的影响。此外，我们还应该注意，当我们将目标上限>180的所有研究归类为“>180 mg/dl”时，更自由目标（例如<200 mg/dl）的风险或益处，不能在我们的分析中评估，因此，需要进一步调查。
虽然目前的指南不推荐<110及>180 mg/dl的目标血糖水平，但目标血糖水平110-144或144-180 mg/dl是否更优仍不能确定。在我们的网络meta分析中，目标血糖水平110-144 mg/dl与144-180 mg/dl对降低医院死亡率和感染没有显著性差异，这在附录7中有总结。此外，110-144和144-180 mg/dl作为最佳治疗的概率是相似的，特别是针对降低医院死亡率。因此，我们无法推断目标血糖水平110-144或144-180 mg/dl是否更好，因为就降低医院死亡率和感染发生率而言，110-144和144-180 mg/dl的顺序在rank概率上是非常不精确的。然而，我们的结果还显示，与目标血糖水平144-180 mg/dl相比，110-144 mg/dl的血糖水平在危重症患者、内科ICU、非糖尿病组、总死亡率>20％组发生低血糖风险更高。
结论：
目前的网络meta分析显示，危重症患者四个血糖范围的死亡率和感染风险没有显著性差异。我们的结果还显示，相对于血糖目标144-180 mg/dl和>180 mg/dl，目标血糖水平<110 mg/dl及110-144 mg/dl有较高的低血糖风险。这些研究结果可能揭示重症患者最佳的血糖目标，应实施进一步的研究来反驳或确认我们的研究结果。
