ECMO治疗成人呼吸衰竭和脓毒症的长期生存情况
江苏省人民医院 老年ICU 周静 摘译
Long-Term Survival in Adults Treated With Extracorporeal Membrane Oxygenation for Respiratory Failure and Sepsis*
Viktor von Bahr, Jan Hultma， Staffan Eksborg，Bjn Frenckner; Han Kalz
Crit Care Med 2017; 45:164–170
目的：体外膜肺氧合的使用在呼吸衰竭和脓毒症患者中正稳步升高，但关于这类病人长期生存情况的研究却很少。本研究的目的是调查这类患者的5年生存率和晚期死亡的原因。
设计：单中心回顾性队列研究。
背景：卡罗林斯卡医学院，斯德哥尔摩，瑞典。
患者：使用体外膜肺氧合的成年呼吸衰竭和脓毒症患者，在1995年与2013年12月间建立这项服务。
干预：无。
方法和主要结果：存活患者的数据从国家级死因登记处获得。收集背景资料、有关存活和死因的数据。存活率通过Kaplan-Meier法算得。255例患者中，64%存活并出院。存活者的中位随访时间是4.4年。其中，出院第一个月是高死亡率时期。治疗后存活90天的病人中，5年生存率是87%，其中感染性疾病的病人获益更高（88-90%）。晚期死亡可以在大部分诊断组见到，但是Kaplan-Meier生存曲线随着时间逐渐变平。
结论：适当挑选的病人中，体外膜肺氧合在呼吸衰竭和脓毒症的成年患者中可以挽救生命。使用ECMO后第1个月存活的患者长期生存率较高，尤其是感染性疾病患者。(Crit Care Med 2017; 45:164–170)
关键词：急性呼吸窘迫综合征；死因；重症预后；体外循环；脓毒症；生存分析；
体外膜肺氧合对存在严重呼吸或心脏衰竭的新生儿、儿童和成年患者的使用已经越来越广泛(1–3)。到目前为止，超过73000接受ECMO治疗的病人在ELSO（体外生命支持组织）登记(4)。病例数和专业化的治疗中心正在稳定增加, 辅助的有利结果由一些中心报道,H1N1流行后以及ECMO新适应症的使用的某些中心已有有效案例报道,这此新的适应症包括心肺复苏、心源性休克以及肺移植前的生命支持(5–13)。适应症、科技、ECMO的使用和伴随的ICU护理持续演变，ECMO的使用也存在一些变化，从最初的新生儿呼吸支持到现在更宽的适应症，其中呼衰的成年患者在世界范围内增长最快(1–4)。
ECMO的使用率越来越高，伴随着高额的费用和潜在的并发症，该技术对患者长期生存和生活质量的影响需要进一步研究(1, 2, 14)。
其短期生存情况已有广泛记录，主要归功于ELSO(4, 15)。住院患者的存活预后根据其诊断与适应症的不同而有不同结果。几乎没有文献报道成年呼吸衰竭患者的长期生存数据，大部分报道针对于短期的时间窗或较小的病例数(16–21)。现存的数据使我们对早期和晚期死亡率均存在疑虑，如ECMO治疗的儿童、脓毒症或心源性休克患者、传统治疗的有呼吸衰竭或脓毒症的患者等(22–33)。
本研究的目的是在本中心系统的调查短期和长期生存情况、成年呼吸衰竭或脓毒症使用ECMO治疗的患者的死因。
我们假设，在ECMO治疗后，长期生存在绝大多数存活了第1个危重月的患者中是好的，同时ECMO技术本身对长期死亡率有很小或基本无影响
研究方法
这是一项单中心、回顾性研究，数据来自于瑞典ECMO中心，当地伦理中心批准同意开展本项研究。
研究对象包括所有在本中心治疗的成年脓毒症或呼吸衰竭患者，研究时间自1995年本中心开展本项该项治疗至2013年12月。不纳入非瑞典公民患者
使用患者身份号码从瑞典国家人口注册与死亡注册系统查询其生存状态、死亡原因或是否移民。瑞典的死亡证明均有一项死因及一项诱因。住院患者的死亡证明由主诊医生开具，院外患者死亡证明则由全科医师提供。死亡病因使用ICD9或ICD10标准编码。移民的患者查及其在国内的最后生存日期。
根据修正ELSO标准得到的呼吸ECMO诊断将患者进行亚分组，根据初始病理病因判断是否有ECMO治疗指征。主要分为四个组，有些组又分为若干亚组，其中有一组为“其他肺部病因组”(见表1)。对于病因不明的患者由两位ECMO医师分析患者的病历资料后进行讨论，最终得出一致的结论将其纳入对应的分组。
对于使用多项治疗的患者，最终转归归功于首要治疗措施。本研究中的迟发死亡定义为停止ECMO治疗90天后出现的死亡，主要是考虑到让患者有足够的时间恢复并且与其他研究保持一致。
统计分析
使用COX回归及Kaplan生存分析分析患者的年龄、性别、ECMO使用时间、P/F比率、置管、诊断分组对生存的影响。使用Graph Pad进行相关统计分析。其它关于研究方法与统计分析的内容请见补充数据1：(http://links. lww.com/CCM/C154).
结果
队列资料
在1995到2013年之间，有288例成年呼吸衰竭或脓毒症患者接受了ECMO治疗。其中25例患者因无法识别的身份号码且不是瑞典公民而被排除。我们调查了剩余的255例患者的生存状态，其中有一名患者移民。
134例（53%）患者因细菌性肺炎接受治疗，共有189例患者因确诊或高度怀疑感染性疾病（非肺部感染或化学性肺炎，不包括吸入性肺炎）接受治疗。平均年龄46岁（四分位数33~58，最小18岁，最长76岁）。有26位患者年龄超过65岁。对存活者的平均随访时间是4.4年。患者的基本资料见表2。
生存状态及死亡原因
表3列出了每组估测的存活率，图1为KM生存曲线。总体上在ECMO治疗结束后有168例患者（66%）存活，其中5名患者在出院前死亡，在剩余的163例患者中，又有24例患者（15%）在治疗结束后90天内死亡，因此总体90天存活率为55%。47%的患者五年后依然存活。因感染而接受治疗的患者（不包括吸入性肺炎）具有较好的长期存活率，治疗后三到五年的存活率波动在51%~57%。
在治疗结束90天后死亡的患者共17例，其中6例（35%）发生在治疗结束后1年内，16（94%）例发生在治疗结束后3年内。表3罗列了具体的条件存活率（比如说治疗结束90天后的存活概率）。
多变量COX回归分析表明诊断分组、年龄、性别、P/F比率和套管与死亡风险无显著相关性，但是年龄和置管与总体存活率相关。
3例（2例细菌性肺炎和1例吸入性肺炎）患者死于中毒，其中2例有明确的中毒史。有1例患者因创伤接受治疗，未能恢复且死于ECMO治疗结束6个月后。3例患者死于接受ECMO治疗的主要病因（2例为囊性纤维化患者，1例为未明确诊断的肺间质病变患者）。6例患者死因为普通疾病（1例转移癌，1例缺血性心脏病，1例中风，1例胰腺炎，还有2例脓毒症，脓毒症中有1例是因流感继发的肺炎）。1例患者死于急性肾衰竭。1例患者死于非特异性免疫疾病。2例死亡原因不明。更多资料详见补充内容2： (http://links.lww.com/CCM/C155)。
讨论
在这个回顾性队列研究中，我们研究中心对使用ECMO治疗呼吸衰竭和脓毒症的255例存活和死亡患者进行调查。随访没有丢失，且存活者的中位随访时间为4.4年。为了体现更多患者的均一性，本研究应用修订后的ESLO论断标准。
目前的研究结果表明,在合适的病人进行ECMO治疗后短期和长期存活率均较好，但不同的疾病其预后不同。17%的病人经ECMO治疗后仍于90天内死亡。对于ECMO治疗后存活超过90天的病人，特别是感染性疾病患者，其生存预后较好。死亡原因统计提示患者死因主要是普遍的社会性疾病如癌症、心脏疾病和中毒或者需进行ECMO治疗的主要疾病。几乎所有的组都会有晚期死亡，但是Kaplan-Meier生存曲线没有迹象表明ECMO治疗本身导致长期死亡。
当讨论ECMO存活率时，“治疗生存率”和“出院存活率”这些术语经常使用。根据ESLO的注册，成人呼吸组的出院存活率平均58%,i.e.，本实验中有64%（4）。然而我们的数据提示治疗后的前三个月内有较高死亡风险。考虑到需要ECMO治疗的呼吸窘迫和其死亡风险，这类死亡是可以预料的。 ECMO治疗后生存至少3个月可能是一个更好的衡量短期生存的方法，这也引发了一个问题，即是否应该实施ECMO的紧密随访。在得出结论之前需要更多的研究实验。
关于在成人呼吸组ECMO治疗后的长期生存情况知之甚少。据我们所知, 目前的研究通常只包含为数不多的疾病或较少的病例。缺乏国家级记录支持、长期大量ECMO经验及及没有多中心、多数量的病例是构与缺陷的主要原因。此外，就实验研究和研究中心范围内的生存情况比较是不同的，主要由于接受ECMO患者的病情复杂、年病例数、以ECMO作为最后抢救方案患者数量和当地技术水平各有不同。
对于ECMO治疗的儿童， Iguchi et al (27)在2013年报道了长期生存率和后期死亡的原因。和目前结果类似，在治疗后的一个月内有较高的死亡率，并且，他们对以90天定义晚期死亡提出质疑。在治疗后90天仍存活的病例其5年生存率差异很大，在某些研究组可能高达90 - 98%。
CESAR在180例急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中提出了6个月生存率概念。在ECMO治疗组，特别是在治疗后的50天有较高的死亡率，6个月存活率63%，而我们的研究中3个月存活率54%。在常规治疗组，治疗后的第一个月死亡最高。近期有报道比较ECMO或传统方法治疗ARDS的APACHE II评分并予年龄匹配相关数据，也支持该结论。
Hsu et al (18)在2015年提供关于心血管和呼吸ECMO的一些数据。出院存活率比较低（33%），并且在呼吸组，治疗看似持久但在第一个五年有较高的死亡率。治疗时年龄大于等于55岁，5-10年生存曲线急剧下降。对合适的病人缺乏选择是本研究的问题所在。
几项研究已经提出在ECMO治疗成人心脏和脓毒性休克后应用长期生存率作为观测指标, 预后结果变异较大。在2010年的一篇综述，Winters et al (33)质疑传统方式治疗脓毒症患者死亡率达2年以上，使用28天的死亡率作为临床终点研究可能会导致不准确的推论。
在研究中发现，接受ECMO治疗的感染患者（除了吸入性肺炎），不论是短期还是长期生存情况都比较好。这可能与该疾病的进展过程可逆有关，比如，接受了充分的治疗并且渡过了急性期的患者，预后一般是好的。而吸入性肺炎患者大多合并多脏器衰竭，并且有相当是由溺水、食管破裂损伤后复杂误吸的患者所构成。在病毒性肺炎患者中, 11人是在2009年流感大流行中的甲型H1N1患者。在细菌性肺炎组中，9位晚期死亡的患者大部分是由于共同的社会原因。肺部疾病死亡的占了3个，其中2个是ECMO治疗的主要疾病（囊性和间质性纤维化），另一个人死于接受ECMO治疗3年后季节性流感所引起的ARDS.有研究者发现接受ECMO治疗的患有严重ARDS和呼吸机相关性肺损伤的患者多年后仍有持续的肺部病理改变，因此这种病人更易患肺部感染。
从直觉上来说，外伤患者应该有较好的长期生存率。但根据现在的研究，外伤患者中很多早期死亡，2 例晚期死亡，一例是接受治疗的6个月后缺少康复治疗，另一例是在接受治疗的1年后不明原因的死亡。一些存在风险的患者引起Kaplan Meier曲线较陡下降，给整体带来较高的不真实的存活情况。
严重感染反应组（与非感染性ARDS相似）在短期和长期死亡率上很突出。经过进一步检查，发现这些死亡患者中大多数是创伤或者手术后不明原因的ARDS合并多脏器衰竭，而ECMO是作为补救措施而使用的。
与Hsu等人的研究不同，在卡罗林斯卡的ECMO中心经过挑选而接受ECMO治疗的65岁以上患者，无论从短期还是长期生存率来看，都比较好。
那些转而去做静-动脉ECMO的患者，出院生存率很差。这些需要转做静-动脉ECMO的患者大多是进行了静-静脉ECMO治疗但仍出现严重循环衰竭、恶化的患者。这种现象需要进一步研究并且在补充内容3中被进一步的讨论。
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡ECMO中心从1987年就开始接受大量患者进行ECMO治疗。对这些接受ECMO治疗的患者分组比较困难。因此，对ELSO的亚组进行修改已被提出（此内容在补充内容3中体现）。
此项研究最主要的局限性是只有很少的可以表现病例特点的数据，特别是例如多脏器衰竭的程度、接受ECMO治疗前的机械通气时间和并发症这种可以影响生存率的因素数据。现有数据及病人图表，特别是早些年的研究，缺少这些。然而， ECMO的ELSO接受标准在应用的时候常有所改变，且ECMO有时候作为补救措施而使用。
重要的是要记住,ECMO是一个不断发展的领域,已报道的生存数据应该作为一个历史参考。只记录生存结果是本研究的另一个限制。已公布的数据显示传统治疗和ECMO治疗的ARDS患者，和接受ECMO治疗的儿童在研究中所占比例从长远看是不足的。另外,随着时间的推移，这些病人中几乎没有病人被持续追踪随访,因此5年的风险就没有记录。列出的死因较为粗略,因为它是基于医生的判断，而很少基于尸检报告。最后, 回顾性数据的质量局限性不能忽视。
本研究的优点是接受ECMO治疗的患者总数量多和相对较长的后续随访时间,特别是细菌性肺炎组(最长达16.8年,没有额外的晚期死亡)。生存现状可以追溯到所有组内患者,没有病人失访。
结论
ECMO治疗后的结果差异很大。这表明出院存活率是较差的评估生存的指标，因为许多死亡是发生在ECMO 治疗结束的90天内。对于渡过ECMO治疗后最危重阶段的患者来说,特别是感染患者,在未来几年的生存率比较乐观。没有证据表明患者远期死亡是由ECMO治疗所引起。目前我们需要更深一步的研究去验证我们的结果，特别是研究接受ECMO治疗后存活患者的肺功能、认知功能和生活质量的情况。
