危重患者的甲状腺功能
南京总医院 虞文魁 摘译
Thyroid function in critically ill patients
Fliers E, Bianco AC, Langouche L, Boelen A.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 October ; 3(10): 816–825.
摘要：
ICU病人的典型表现为血清三碘甲状原氨酸（T3）浓度降低、低甲状腺素水平和促甲状腺激素（TSH）浓度正常或轻度降低。这一系列变化称为非甲状腺病态综合征（NTIS）。NTIS的严重程度与预后相关，但至今没有证据可解释其中的因果关系。首先，NTIS是系统性疾病和大量营养素限制而引起的急性期反应的结果，这对机体或许是有益的。但长期危重病中的NTIS的发病机制是更为复杂的，并且包括了对下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）的抑制。这样才能解释为什么血清甲状腺浓度虽低，但TSH的分泌仍顽固性降低。虽然严重甲状腺功能减退在ICU中是很罕见的原发病因，但在某些情况下区分NTIS与严重甲减还是很困难的。灌注下丘脑释放因子能够复活NTIS病人的甲状腺轴，而诱导合成代谢反应。这种方法在预后方面是否有临床效益仍是未知的。在本文中，我们讨论ICU病人的关于NTIS的疾病诊断、发病机制和并发症方面，以及NTIS与严重原发甲状腺疾病的鉴别。
前言
下丘脑—垂体—甲状腺（HPT）轴是由经典的内分泌反馈回路调控的。TRH由下丘脑水平释放，用于促进垂体前叶分泌TSH。而TSH则控制甲状腺释放甲状腺激素。甲状腺素原（T4）在外周组织中转换为有活性的T3。下丘脑TRH神经元在30多年前被认为是甲状腺激素调定点的决定因素，随后发现甲状腺激素受体（TR）β在下丘脑和垂体前叶水平的甲状腺激素负反馈调节中充当重要角色。所以，HPT轴被假定为有固定的调定点，用于单独决定血清甲状腺激素浓度。然而，研究表明这些血清浓度能够发生变化和适应，以响应包括营养可用性和炎症刺激等的环境因素。
甲状腺激素血清浓度的大量改变可出现在多种疾病中，其特征变化为明显的T3降低、低T4和反T3（rT3）升高。尽管T3和T4降低，但TSH仍维持在正常浓度范围或稍有降低。这一系列的甲状腺功能改变被称为非甲状腺病态综合征（NTIS）。在本文中，我们关注危重症病人甲状腺功能紊乱的表现、发病机制、代谢影响和临床治疗等问题。ICU病人中，关于NTIS与原发甲状腺疾病的鉴别有时很困难，这一点也会有简短讨论。
非甲状腺疾病
在人类和啮齿类动物中，疾病引起血清甲状腺浓度降低而不伴随血清TSH浓度升高。这一表现脱离了HPT轴的正常负反馈调节。如果在原发性甲减中出现相似的T3和T4浓度降低，血清TSH会大幅度升高，病人也会需要甲状腺激素替代治疗。这种T3浓度降低，而TSH保持在正常参考值范围内的疾病称为非甲状腺病态综合征（NTIS）。NTIS之前有几个不同的名字，比如正常甲状腺机能病态综合征、低T3综合征（说明血清T3降低是最常见、最显著的变化）。在本文中，我们使用NTIS来描述。
受到诸如心肌梗死或外科手术等急性应激后，血清T3浓度会迅速降低。行腹部外科手术的病人，会在手术开始后2小时内出现血清T3浓度降低。研究发现，NTIS在传染性疾病、心血管和胃肠疾病、肿瘤、烧伤和创伤等急性和慢性疾病病人中均有发生。血清T3能随着疾病严重程度加重而进一步降低。这一变化在血清T3浓度降低与心肌梗死面积相关性、肾功能不全时的血肌酐升高和烧伤严重度等相关性报道中均有体现。因此，血清甲状腺浓度下降程度大致代表了疾病的严重度，进而与预后相关。在一针对ICU病人的研究中，以血清T4浓度低于40 nmol/L来预测死亡率的敏感性和特异性分别为75%和80%。结合低T4和高血清皮质醇浓度来预测，其敏感性和特异性甚至更高，分别为100%和81%。同样地，在心脏疾病患者中，低T3也被发现是一个强有力的死亡率预测指标。
危重症病人指患有任何可威胁生命的疾病的病人，即需要重要脏器功能支持而不会立即死亡的病人。而NTIS几乎在所有危重症病人中均有出现。所以，需要长期治疗的ICU中的危重症病人会出现血清T3和T4浓度降低的典型表现。而TSH代偿反应的缺失深刻表明了HPT轴反馈调节的改变。虽然正常TSH浓度与低T3浓度降低的组合被认为是甲状腺机能正常的表现，但这个假设还没有被数据证实。在临床上，血清甲状腺激素的浓度范围很容易评估，其常见改变是甲状腺轴中枢调节改变的结果，如TSH搏动性降低。此外，一些改变发生于甲状腺轴的外周部位，并因组织和疾病严重度不同而有所差异。外周改变包括而不局限于甲状腺激素结合蛋白和转运蛋白浓度改变、甲状腺脱碘酶表达及活性改变和甲状腺激素受体表达改变。NTIS中的这些相似而不相同的甲状腺特征性改变可发生于健康成人空腹时。健康成人空腹时表现的NTIS被认为是适应性变化，并且是有益的，因为它能够通过降低甲状腺激素活动来减少能量消耗以限制分解代谢。
我们仍不清楚，危重症疾病表现的NTIS应该被认为是一种适应机制，比如挨饿时的适应，还是被视为一种适应不良机制。一方面，一个比较符合逻辑的假设是血清T3的减少能够减少诸如肝脏和肌肉等重要的T3靶向器官的甲状腺激素活动，进而影响代谢，这对危重症患者也许是有益的。另一方面，不断加重的危重症患者表现出明显的类似于甲减患者的症状和体征，包括意识损害、心肌功能受损、低体温、神经病变、肌无力、皮肤萎缩和脱发等，阻碍恢复，这可能会阻碍恢复。尽管ICU病人表现的NTIS可能是适应不良的这一假设被广泛讨论，但出乎意料的是，几乎没有关于旨在调整NTIS来改善临床预后的临床研究的报道（有些报道是随机对照试验）。一些临床干预研究，如果不考虑其实验设计，可发现其风险-有益比是偏向于有利的，其中大多数患者表现为有益而只有少部分患者表现为有害（表1）。但是这个风险-有益比没有被正规分析。因为只有带有诸如死亡率和发病率等的临床相关预后指标的随机对照试验才被纳入数据分析的考虑范围。
NTIS的发病机制
HPT轴反馈调节和局部甲状腺激素代谢
严重疾病能够引起大幅度的甲状腺激素节约性改变，导致与外周循环甲状腺激素浓度下降相关的下丘脑和垂体水平的HPT轴的表达下调。这一发现表明在NTIS中有大量HPT轴负反馈调节引起的改变。在人体中，尸检发现下丘脑室旁核中的TRH基因表达减少，这证明了NTIS中存在HPT轴的中枢性下调。室旁核的TRH mRNA表达表明了临终前的TSH和T3浓度有正相关性。此外，甲状腺激素在肝脏代谢中的同步改变也参与了血清甲状腺激素浓度的典型变化：严重疾病中出现低T3、高rT3、正常或稍低浓度的TSH和低T4浓度。
尽管这些看起来矛盾的HPT轴变化的相关机制现在还不完全清楚，但多种NTIS动物模型的研究结果能够说明NTIS发病机制的一些方面。NTIS能够引起甲状腺激素代谢相关的酶（脱碘化酶1（D1）,2（D2）,3（D3））、甲状腺激素转运蛋白和甲状腺激素受体（TRα和TRβ）的特征性改变。比如，予啮齿类动物单一外周注射细菌内毒素或脂多糖引起的急性炎症反应刺激能够激发下丘脑第三脑室的脑室膜细胞内壁的D2 mRNA表达。D2上调能够升高局部T4至T3的转化，进而引起像在人体上一样的室旁核的TRH mRNA低表达（图1）。尽管D2活性升高还未被证实，体外细胞共培养系统的实验表明，神经胶质细胞D2能够调节邻近神经元中的T3浓度和基因表达。所以，炎症反应可能通过增强D2活性来抑制促垂体TRH神经元，从而引起NTIS中HPT轴的下丘脑下调。
肝脏是重要的甲状腺激素代谢器官之一。它能够表达甲状腺激素转运体单羧酸转运体8（MCT8）和MCT10、D1和 D3（尽管D3在健康肝脏中的表达很低）、TRβ1和TRα1。图2展示了细胞内甲状腺激素代谢的细节概述。尽管肝脏表达的D1对人体循环中的T3只有约20%的贡献，这个酶在NTIS发病机制中的参与仍旧被广泛研究。研究发现，在患病期间，人体的肝脏D1 mRNA表达减少，酶活性降低。这表明肝脏表达的D1参与了疾病诱导引起的血清T3和rT3变化。
具有严重低氧或局部贫血症状的危重症疾病，其甲状腺激素分解代谢会由于D3的诱导而大幅度增加。这一现象最初是对ICU死亡病人验尸时在其组织中发现的，后来又在一系列的动物模型中出现，其中包括心肌缺血和脑梗死的模型。所以，在NTIS中，组织中D3的诱导使之不正常表达或极低表达，可能会使D3成为缺血性损伤引起不正常的甲状腺节约性状态的主要因素。
NTIS：急性期反应的一部分
20多年前的几个临床研究发现，甲状腺激素代谢的变化与多种促炎细胞因子的激活有明确关系。细胞因子是急性期反应的重要介质，能够影响发热、白细胞增多、应激激素的释放和急性期蛋白的产生。细胞因子也能够影响很多甲状腺激素代谢相关蛋白的表达，故而与NTIS的发病机制相关。一些细胞的脂多糖刺激会导致强烈的炎症反应，其典型表现为多种细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素1和白介素6。在细胞因子的感应状态下，炎症信号通路的激活是强制的，如NFκB通路和激活蛋白1。NFκB的激活在炎症反应时的下丘脑脑室膜细胞的D2上调中起重要作用。D1对细胞因子也很敏感；由于白介素1β的刺激，D1在肝细胞系中的表达降低，这一反应可被NFκB和激活蛋白1的同步抑制而摧毁。总之，细胞因子的活化是炎症反应的结果，因而与NTIS的发病机制相关，使NTIS成为急性期反应的一部分。
疾病对甲状腺激素在代谢器官中活动的多种影响
在疾病状态下，能量平衡的改变是显著的，因为免疫系统的激活会引起能量消耗，同时食物摄入也减少。尽管一致认为NTIS会导致机体代谢的全面下调以保存能量，但有研究发现不同的重要代谢器官和组织在甲状腺激素代谢相关的基因编码蛋白的表达上存在较大差异。这些组织包含有现今已知的甲状腺激素应答细胞，如粒细胞、巨噬细胞和肺上皮细胞（图3）。
甲状腺激素对骨骼肌功能有重要作用，因为在肌肉中的很多基因表达是受T3调控的。在疾病状态下，骨骼肌组织中的甲状腺激素信号传输会因疾病的类型（如急性疾病、炎症或细菌性脓毒症）和状态（急性或慢性）而不同。疾病状态下的肌肉组织中的甲状腺激素代谢的不同改变是否有临床相关性仍是未知的；然而，在不断进展的危重症疾病中，肌肉功能障碍与甲状腺激素在肌肉中的代谢变化具有相关性。
甲状腺激素被认为作用于靶细胞和靶器官，即在靶细胞和靶器官中通过提高D2或D3的表达以响应炎症反应，继而影响细胞功能。比如，细菌内毒素刺激巨噬细胞会提高D2表达，这对细胞因子的产生和细胞自噬是必需的。此外，当粒细胞进入已感染器官时，会增加D3表达。这一作用是因一研究发现小鼠因D3缺乏而导致机体细菌清除能力严重受损而发现的。已激活的粒细胞中的D3诱导不仅会使甲状腺激素失活，还会产生大量碘负离子用于细胞的杀菌和组织毒性系统。总之，已激活粒细胞中的D3在对抗急性细菌感染中对脱碘酶扮演着独特的和保护性的角色。
营养的作用
危重症疾病与食欲不振、贫乏的经口、经肠营养摄入量相关。因为健康个体空腹时会产生相似的与危重症患者中相似的NTIS反应，在疾病期间减少能量摄入也许会加重NTIS的发展。空腹会通过多因子机制引起血清甲状腺素降低，包括血清瘦素的减少和下丘脑、促垂体TRH神经元的下调，导致血清TSH的顽固性降低（图4）。D1是控制T4转化为有生物学活性的T3，并能够清除无生物学活性的rT3的酶。在器官水平，D1活性是降低的；而D3是T3失活酶，有报道称其活性升高。有3个临床研究表明，对比不同营养策略的病人发现在危重症疾病中降低热量摄取与显著的NTIS有相关性。
2011年，有一大型随机对照试验报道（the EPaNIC）为，在4640位具有营养不良风险的成年ICU患者中对比两种营养方法：早期肠外营养组，即入住ICU后48小时内予以肠外营养（以补充肠内营养）；晚期肠外营养组，即在入ICU的8天内不予以此种方式来补充肠内营养。这一研究发现，与早期进行场外营养补充相比，在危重症疾病的第一周忽略营养缺乏会引起较少的并发症，并加快恢复。因此，耐受空腹反应的能力对患者而言似乎是有益的。值得重视的是，EPaNIC试验的一个亚组分析（280位参与者）表明晚期予以肠外营养能够减少并发症并加快NTIS病人的恢复，但也会加重外周循环中TSH、总T4和T3/rT3比的改变。相对地，早期予以肠外营养的病人与之相反。
所以，在急性期危重症疾病中，T3的外周代谢受营养摄入减低的影响。EPaNIC试验的亚组分析表明T3转化为rT3而失活是空腹反应的一部分，可能是急性期的一种有益适应。以空腹血糖浓度为靶向指标，通过对重症儿童患者予以强化胰岛素治疗控制其浓度为3.9-5.6mmol/L，婴儿为2.8-4.4mmol/L来模仿空腹反应，发现预后得以改善，但同时会加重外周NTIS。使用多变量分析，Cox比例风险分析表明，T3和rT3的进一步减少在一定程度上改善了患者的死亡率。
总之，这些结果表明甲状腺在急性危重症疾病中的节约型变化受到营养摄入降低的影响，而T4转化为rT3和T3转化为T2引起的失活是空腹反应的一部分，可能是急性期疾病的有益适应。特别地，危重症疾病中内环脱碘引起的外周甲状腺激素的急性失活也许是一有益适应。的确，循环中活性T3的降低可以被看做机体降低代谢率、节约有限能量和阻碍蛋白分解，进而促进生存的一种尝试。但另一方面，T4的中枢性降低可能是有害的。与这一观点一致的是一研究发现，在病情尤为严重的患者中会出现T4循环浓度的降低，但所有产生疾病的患者在入ICU时都已经出现了低T3和高rT3。
ICU病人的严重原发性甲状腺疾病的诊断和管理
ICU病人中NTIS的高发和这些病人在HPT轴的改变使鉴别NTIS和未经治疗的原发甲减变得很困难。对于已经确认有甲减的病人，在ICU时应继续左旋甲状腺素治疗。虽然这一要求看似很微不足道，但处方和长期慢性处置在ICU诊疗中多不是主要关注的护理方面。一个三级转诊ICU的回顾性图表综述囊括了133位病人，其研究发现甲状腺素替代治疗超过7天没开处方的有23位（17.3%），被遗漏的有3位（2.2%）。对于入ICU前未发现有甲减的危重症病人诊断原发性甲减是十分困难的，因为NTIS会引起大多数ICU患者的甲状腺激素降低，尤其是T3的降低。临床上怀疑有严重甲减的患者，最有效的诊断检验是测定血清TSH，因为正常TSH浓度即可排除原发性甲减。对于原发性甲减合并NTIS的患者，其血清TSH浓度仍为高值且对左旋甲状腺素治疗有应答。然而，要注意的是TSH浓度高的甲减病人有可能在疾病急性期出现TSH降低，尤其是予以多巴胺或大剂量糖皮质激素时。所以，高血清TSH合并低T4暗示甲减；尽管如此，但这个组合也可以是NTIS恢复期的病人。高T3/T4比、低rT3倾向于甲减，而在NTIS中则相反，但这些测定方法的诊断准确率却很低。对于长期未治疗的甲减病人而言，低温暴露、感染和血管意外都可能会引发粘液水肿性昏迷的进展。这种失调是威胁生命的，其病死率高达50%左右。其主要的临床特征是低体温、意识改变和实验室检查指标变化，包括TSH升高合并T4和T3浓度降低或无法检测。需要注意的是，NTIS的存在会减低TSH的升高程度。对这一危象而言，积极干预非常重要，并且取决于临床特征的识别。粘液水肿性昏迷的治疗旨在甲状腺激素替代、治疗潜在危象和提供支持治疗。另外，应给予应激剂量的糖皮质激素（即100mg氢化可的松/8小时），因为可能会发生伴随的自身免疫性的原发性肾功能不全，尤其是低血糖的病人。
低血清TSH提示甲状腺毒症，尤其是血清游离T4也高的时候。TSH的抑制程度与甲状腺毒症的可能性相关。TSH抑制、高游离T4和正常T3的组合可能提示甲状腺毒症合并NTIS，且被认为是T4型甲状腺毒症。体格检查（如甲状腺肿和凸眼）和甲状腺抗体的出现（甲状腺过氧化物酶抗体和TSH结合抑制免疫球蛋白）也许能提示甲状腺毒症。在ICU中，一些病人可表现为甲状腺毒症失代偿或威胁生病的甲状腺危象。重要的是，甲状腺激素浓度无法鉴别甲状腺危象和严重甲状腺毒症的患者，因为甲状腺危象是一个临床诊断。甲状腺危象的典型临床特征包括发热、室上性心动过速、胃肠道症状和精神状态改变，如混乱、谵妄，甚至昏迷。诱发因素包括手术、分娩和感染。治疗通常包括ICU监护和恢复甲状腺功能，同时给予β阻滞剂、甲状腺拮抗剂、静脉注射糖皮质激素，甚至予高剂量碘负离子混合物，以减少甲状腺激素对外周组织的影响。在急性甲状腺毒症住院患者的回顾性队列研究中，中枢神经系统功能障碍是唯一的、可明显区别甲状腺危象和失代偿甲状腺毒症的患者的临床特点。所以，患甲状腺毒症、可能是甲状腺危象和有精神改变的患者应当予以强有力的支持治疗和抗甲状腺药物。
NTIS的治疗和管理
对进展的危重症患者给予干预使其甲状腺激素浓度正常化是否有益这一问题至今没有满意的答案。这个图表包含了关于对NTIS患者予以干预的临床研究。只有非常少的随机对照试验评估了NTIS病人的甲状腺激素治疗的效果。这些试验包括很大范围的病人群体，如急性肾衰竭病人、烧伤病人、心脏手术病人和低T4的ICU病人。而且，研究群体的年龄跨度也很大，从早产儿到儿童和成人。疾病严重度也是一个变量，从ICU中的危重症到较健康的心脏手术疾病。惊讶的是，研究药物的选择也存在不一致性，T3（经口和静脉）和左旋甲状腺素都有使用。在T4或T3的研究中发现，正常的血清甲状腺浓度不一定代表组织中甲状腺浓度也正常。在一个予危重症患者以甲状腺激素治疗的研究中明确表述了这一点。在这些病人中，给予甲状腺激素治疗后，肝脏中的T3的升高远超血清和肌肉中T3浓度的升高。除了甲状腺激素的治疗，也有研究在探讨硒对NTIS本身和对临床预后的影响。一个小型随机对照试验研究N-乙酰半胱氨酸对NTIS的影响，N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，用于修复细胞内的谷胱甘肽（D1催化活性的一种必需辅因子）。N-乙酰半胱氨酸好像是用于防止甲状腺激素浓度错乱的，这一般发生于急性心肌梗死的急性期，这说明在急性心肌梗死中氧化应激是NTIS发病机制的一部分。
一个未解决的、有些争议的问题是心衰患者是否需要甲状腺激素治疗。尽管心衰的心脏与甲减的心脏有些分子改变是重叠的，但是这并不一定意味着予伴随低T3的心衰患者以NTIS的治疗就能改善病情。尽管现在对用甲状腺激素治疗心衰患者的研究还不充分，但一些试验报道了振奋人心的结果。一个关于扩张型心肌病患者的小型随机对照试验表明，中期（3个月）予以左旋甲状腺素治疗对心脏功能具有良性效果，而另一随机对照试验表明甲状腺激素类似物3,5-二碘甲状腺丙酸能够改善一些血液动力学改变，尽管没有证据表明其对心衰症状有所改善。
最后，下丘脑神经肽（包括生长激素释放激素、生长激素释放肽2、促性腺激素释放激素和TRH）被用于长期危重症患者以试图刺激垂体前叶而在血清浓度和激素脉动性方面恢复内分泌功能。总的来说，危重症疾病的T3或T4的随机对照试验在临床获益上是比较消极的（表1）。然而，要注意的是下丘脑神经肽，尤其是静脉给予TRH和生长激素释放肽2组合物能够显著恢复甲状腺激素的外周循环浓度和TSH脉动性。另外，这一策略改善了总体代谢，包括骨标记物和合成代谢变量。 这些结果的一个代表性解释就是持续的危重症疾病中缺乏下丘脑调控的垂体TSH释放，支持这一观点的一个研究发现，已死亡的NTIS患者似乎在室旁核的下丘脑TRH mRNA表达较低，相应地，其临终前的血清TSH和T3浓度也降低。然而，关于下丘脑神经肽的研究只包括很少数量的患者。至今，神经肽治疗是否能够改善发病率和死亡率仍是未知的。所以，ICU中的NTIS患者的甲状腺激素治疗的有效性仍没有明确结论。
下丘脑神经肽治疗可能是有害的。Acker和其同事对急性肾损伤病人的研究发现，左旋甲状腺素治疗后，死亡率有增加的趋势而对预后没有任何有益影响，如在透析需要上（表1）。这为我们提出了一些思考。然而，这个研究的对照组的死亡率低于预期，因而这不一定能够说明干预是有害的。很明显，这一研究不能充分有力地发现临床中有意义的差异点。最后，大多数试验使用相当大剂量的T4或T3，这可能会引起进一步垂体TSH释放和组织脱碘酶活性的改变。从某种方面来说，使用神经肽，包括TRH来刺激HPT轴也许是有前景的。我们需要大型的有明确病人组别的随机对照试验来研究这一方法在预后方面的潜在正效应。相较于包含TRH的神经肽和安慰剂的效应，随机对照试验应该有高优先级，因为这一方法已经被证明能够使血清甲状腺激素浓度部分正常化，同时改善代谢指标。然而，这些效应只在小研究中被证明，而没有研究诸如发病率和死亡率等临床相关预后指标。人类重组TSH的治疗也应该被研究，因为这对甲状腺激素从甲状腺中释放是一种生理性刺激，类似于TRH。一个试点性研究发现，对中枢性甲减患者每天一次低剂量（30μg）TSH治疗足以提高血清TSH至正常浓度范围。而且，这一治疗能够改善病人的生活质量和睡眠行为。另外，可研究这种方法是否能够用于ICU中的NTIS病人以使其TSH和甲状腺激素浓度正常化，并且如果可能，这种方法是否能够改善临床预后。需要强调的是，这些研究应当是充分有力的、随机、安慰剂对照试验。
结论
一个经典的观点是，NTIS是一个发生于多种疾病而定义为低血清甲状腺激素浓度的综合征，其影响效应是不清楚的。最近的研究表明NTIS中的甲状腺节约性改变体现了HPT轴水平在调定点方面的大量、复杂变化，而在器官水平则表现为甲状腺激素局部代谢方面（图5）。这些危重症患者的明显变化在预后方面是有益还是有害可能取决于疾病的状态和严重程度、长期重要支持的需求和环境因素（包括肠外营养）。至今，没有有证据基础的共识或指南提倡对危重症的NTIS患者予以甲状腺激素治疗。我们需要充分有力的随机对照试验来探讨积极的NTIS处理，如予以包括TRH的下丘脑神经肽治疗能否在患者预后方面取得临床效益。
