重度脓毒症存活者长期生活质量的两项多中心研究结果分析
江苏省人民医院 周静 摘译
Long-Term Quality of Life Among Survivors of Severe Sepsis: Analyses of Two International Trials
Sachin Yende, MD, MS; Shamly Austin, PhD, MHA; Andrew Rhodes, MD; Simon Finfer, MD, FCICM; Steven Opal, MD; Taylor Thompson, MD; Fernando A. Bozza, MD, PhD; Steven P. LaRosa, MD; V. Marco Ranieri, MD; Derek C. Angus, MD, MPH
Crit Care Med 2016; 44:1461-1467
目的：研究脓毒症存活者的长期生活质量。
设计：次级分析ACCESS（衍生队列研究，derivation cohort）和PROWESS-SHOCK（确认队列研究，validation cohort）这两项多中心、随机临床研究结果。
研究对象：入住美洲、欧洲、亚洲、非洲和澳大利亚地区的ICU成人重度脓毒症患者，仅分析两项研究中分别为1143和987例在住院前具备自主生活能力的患者。
干预：没有。
结果：ACCESS和PROWESS-SHOCK研究中具备自主生活能力患者的平均年龄分别为63岁及61岁；两项研究中分别有400例（34.9%）和298例（30.2%）的患者死于6个月以内。ACCESS研究在6个月时应用EQ-5D对580例患者进行生活质量分析，其中41.6%的患者不能独立生活（22.7%在家生活，但需要帮助；5.1%居住在护理院或康复治疗机构；5.3%仍需住院治疗）。37.4%的患者存在活动能力方面的问题，日常生活能力欠佳的患者占43.7%，20.5%的患者不能照顾自己，这些均表明这些患者在6个月时较差的生活质量。PROWESS-SHOCK研究同样也存在较高的低生活质量发生率。ACCESS研究表明在6个月时合并活动问题及自我照顾能力差的患者中，有超过45%的患者在1年内死亡或这些问题仍持续存在。
结论：多中心研究表明住院前具备自主生活能力的重度脓毒症患者，有1/3的患者在随访6个月内死亡，另外有超过三成的患者不能恢复独立生活能力。在以后的脓毒症临床研究中，制定新的干预措施或终点事件时需要密切关注患者的死亡率和生活质量。
关键词：生活质量；脓毒症
一、研究背景
重度脓毒症是由感染继发的全身炎症反应和急性脏器功能障碍。它占到ICU入院患者总数的10%，90天死亡率接近30%，并且是全美院内死亡主要病因。保守估计全世界每年有接近一千九百万新发重度脓毒症患者。
既往研究表明重度脓毒症存活患者会出现长期的后遗症，包括继发的生理、精神和认知功能障碍。这些问题可影响他们的活动能力和基本生活能力，并且会降低他们的生活质量。随着治疗后重度脓毒症患者存活率的增高，受到其长期后遗症困扰的患者也日益增多。
我们计划研究重度脓毒症存活患者的长期生活质量。既往研究存在两项明显的缺陷，第一，它们的对照组是由年龄配对的，但是患者发病前通常会存在较高的慢性疾病负担或功能缺陷，因此脓毒症本身或发病前糟糕的健康状况都可能对生活质量造成长期影响；第二，这些研究的样本量较小且地区单一。因此
二、研究目的
我们选取两项大型多中心临床研究，分析重度脓毒症存活患者的长期生活质量。我们主要观察在住院前具备自主生活能力的重度脓毒症患者，在随访6个月时的生活质量。另外我们对年轻患者和既往无慢性病病史的患者进行敏感性分析，评估脓毒症对生活质量的特殊影响。最后我们分析了能预测降低存活患者生活质量的相关因素，特别是脓毒症急性期的严重程度和脏器功能障碍的类型。
三、研究方法
(一)、研究设计
次级分析“依立托仑对重度脓毒症患者作用的对照研究（ACCESS; n = 1984）”和“PROWESS-SHOCK (n = 1697)”两项临床研究的结果。这两项研究的结果已经发表。它们都是研究依立托仑对照安慰剂在重度脓毒症患者中的临床作用，前者是一种MD2:TLR4拮抗剂，与活化的替加色罗类似（重组人活化蛋白C），具有抗凝、致纤溶的作用。两组研究结果均表明依立托仑较安慰剂在改善重度脓毒症患者生存方面差异无统计学意义。本研究主要对ACCESS研究结果进行原始数据分析，并使用敏感性分析探讨能预测降低后期生活质量的相关因素（详见统计方法），另外也验证PROWESS-SHOCK的初始研究结果。
为了减少发病前存在功能障碍带来潜在的偏倚，本研究纳入对象仅限于脓毒症发病住院前具备自主生活能力的患者（online supplement, Supplemental Digital Content 1, http://links.lww.com/CCM/B718）。所有受试患者或合法代理人均予签署知情同意书，并且获得各个研究中心的伦理研究委员会批准。
(二)、受试对象
ACCESS研究纳入年龄大于18岁，合并早期重度脓毒症或者感染性休克，并具有高危死亡风险的患者。重度脓毒症的标准为具备感染证据，符合至少三项全身炎症反应标准，并且存在至少一个脏器功能障碍。感染性休克的标准为需要血管活性药物维持循环。高危死亡风险的标准为APACHEⅡ评分大于21，并且不超过37。PROWESS-SHOCK研究采用了类似的入选标准，但只纳入持续性感染性休克的患者，并且对APACHEⅡ评分没有限制。两项研究的受试患者都来自于美洲、欧洲、亚洲、非洲和澳大利亚地区。两项研究的排除标准相似，均排除了拒绝接受有创性治疗的患者（online supplement, Supplemental Digital Content 1, http://links.lww.com/CCM/B718）。
(三)、生活质量评估
两项研究的主要结果均为生活质量，ACCESS研究随访评估超过一年，而PROWESS-SHOCK研究则为六个月。均使用EQ-5D量表评估生活质量，因为此表已经被应用于较早关于脓毒症的研究，并且完成所需时间短，具有多种语言版本。EQ-5D量评估五项指标，具体为：活动能力，自我照顾，日常生活能力，疼痛或不适，焦虑或抑郁。每个指标按严重程度分为三个级别：正常，轻度到中度，重度。
通过电话回访受试患者或代理人完成EQ-5D量表。随访时间为6个月的患者回访时间范围为从研究开始的第5个月到第7个月，随访时间为1年的患者则在第11个月到第13个月进行回访。
(四)、统计方法
记录两项研究中纳入患者入院前、纳入研究时和住院过程中的所有临床资料。对ACCESS研究进行初始数据分析和敏感性分析，研究6个月到1年时患者活动能力和自我照顾能力对生活质量的影响，探讨能判断预后的相关因素。验证PROWESS-SHOCK的初始研究结果。
初始数据分析包括分析患者的居住场所（家中，急诊，护理院，康复治疗机构），生活中是否需要帮助，以及生活质量评估（EQ-5D量表中的五项指标及发生频率）。
住院治疗严重脓毒症的通常是老年人和有慢性疾病的患者；因此，在脓毒症发生之前他们的生活质量已经下降。因此,基于以上因素，我们在年轻(< 45岁)和那些没有慢性疾病的患者中进行了两次的敏感性分析来减少混淆的可能性。我们在严重脓毒症患者依立托伦的对照组和安慰机组中进行这些敏感性分析并且有心血管、肾、肺、结缔组织疾病、心力衰竭、糖尿病、癌症、艾滋病、痴呆和中风的人定义为慢性疾病。
在6个月到1年的严重脓毒症患者依立托伦的对照组和安慰机组中，我们报道了行动及自理变化的模式。我们选择这些结果是因为在这些领域的缺陷是常见的并且这些缺陷可能会影响患者的功能状态。我们确认了在这些方面在6个月存在问题及成为持续性问题的比例(报道的轻度、中度和重度问题), 完全病愈的（报告没有问题）和死亡。
最后,我们使用逻辑回归来决定之前的因素，急性发作情况下严重脓毒症患者依立托伦对照组和安慰剂组都是和较低的生活质量相关的。在六个月中我们建立两个模型来预测行动和自理。每一个模型,协变量包括人口学特征, 慢性疾病负担(定义为是否有慢性疾病),前28天内器官衰竭的持续时间,包括机械通气、透析和血管加压药的支持,作为整个时期内器官衰竭严重程度的代表。我们将每个器官支持变量分为个人需要和不需要器官支持,而在以后,为了增加了器官支持我们计算优势比增加7或者14天。我们没有使用每日连续的器官衰竭评分，因为这些数据收集仅仅是每日挑选的和需要归责的。所有的分析都使用SPSS21完成(IBM, New York, NY)或统计分析系统9.4(SAS, Cary, NC)。
四、研究结果
(一)、患者特征
在严重脓毒症患者ACCESS和PROWESS-SHOCK两项研究中，分别有1984和1697例患者纳入其中，1143(57.6%)和987(58.1%) 患者功能完整,在住院治疗严重脓毒症之前无需任何帮助而居家生活（图1）。严重脓毒症患者依立托伦的对照组和安慰机组 (衍生队列)的患者包括在这个分析中，平均年龄63.2岁,454(39.7%)是女性(表1)。586(51.3%)、340(29.7%)和80(7.0%)、73(6.4%)、64(5.6 %)分别来自欧洲,北美、亚洲、南美和世界其它地区。347(30.3%)、254(14.0%)、235(13.4%)、161(8.9%)、142(7.8%), 58(3.2%）患者分别有糖尿病、肺病、癌症、肾脏疾病、缺血性心脏病和心脏衰竭。827(72.4%)例患者至少有一种以上的慢性疾病。纳入中,疾病严重程度高(1269[64%]的APACHE II评分≥25分和397(34.7%)，273(23.9%)、111(9.7%)分别有两个,三个,四个或更多的器官系统功能障碍）。
一般来说，人口特征，慢性病负担，和从PROWESS-SHOCK中分析得来的患者的病情严重程度（验证队列）是与入选队列相似的（表1）。额外的细节在网上提供补充（第四部分）（补充数字内容1、http://links.lww.com/CCM/B718）。
图1 患者纳入流程图
(二)、死亡率
在入选试验中，289（25.3%）例患者在第28天死亡，363（31.8%）例患者在第90天死亡，400（34.9%）例患者在第6个月死亡。在PROWESS-SHOCK试验中，202（20.5%），273（27.7%），和 298例（30.2%）患者分别死于同一时间点。
(三)、生活质量
6个月内，在1143名患者的入选试验中，626 （54.7%）例存活，400（34.9%）例死亡，117（10.2%）例丢失随访（表1）。生活质量测量获得580例（78%；580 / 743的患者没有在6个月内死亡；图1）。其中，58.4%的患者功能完整居家生活，22.7%的患者住在家里，但需要帮助，5.1% 的患者住在养老院或康复医院，5.3% 在紧急护理医院（有8.5%例的生活状态是不知道的）。
在1年中，467（40.8%）例存活，424（37.2%）例死亡，还有252（22%）例丢失随访（表1）。448例患者进行了生活质量测量（62.3%； 448 / 719的患者没有在1年内死亡）。其中，69% 的幸存者功能完整居家生活，17%例住在家里，但需要帮助，3.1%例住在养老院或康复医院，3.1%例在紧急护理医院（7.8%例的生活状态不知道）。
有很大比例的患者被报告存在活动，日常生活，和自理能力存在问题超过1年。6个月内,EQ-5D测量的580 在幸存者中，超过三分之一报道了活动障碍（218例；37.5%）,和日常生活（254例；43.7%），119例（20.5%）报告自理的问题。580例的回复中，496（85.5%）是从患者处获得的,84（14.5%）是从委托人处获得的。委托人包括配偶或其他有关系者（36.9%），子女（26.2%），父母（7.1%），手足（3.6%），朋友（1.2%），其他家庭成员（9.5%）、有偿照顾者（13.1%）及其他（2.4%）。
生活质量在1年的448个幸存者中，分别有142 （31.7%）例存在活动，145（32.3%）存在日常生活，及66（14.7%）例有自理的问题。在1年中,很大比例患者也有疼痛或不适,和焦虑或抑郁（分别有41.4%在6个月报告疼痛或不适,35.2%在12个月报告疼痛或不适；29.4%在6个月报告焦虑或抑郁,25%12个月报告焦虑或抑郁。448个回复中， 388（86.6%）是从患者处获得的，52（11.6%）是从委托人处获得的,并且还有额外的 8例（1.8%）数据是丢失的。委托人包括配偶或其他有关系者（42.3%），子女（30.8%），父母（5.8%），手足（7.7%），朋友（1.9%），其他家庭成员（3.8%）、有偿照顾者（15.8%）。
在PROWESS-SHOCK试验中，长期随访仅限于6个月的时间。在6个月内，一共987例，其中580 （58.8%）例是存活的，298（30.2%）例死亡，109（11%）例失去随访（表1）。在6个月内，调查结果与入选试验是类似的；其中61%功能完整居家生活，26.6%例住在家里，但需要帮助，4.1%例住在养老院或康复医院，3.6%紧急护理医院。
6个月内,EQ-5D测量的580 在幸存者中。其中，211例（36.4%）报告了活动问题，242（41.7%）例存在日常生活，119（20.5%）例报告自理问题。267例（47.7%）报告疼痛或不适，205（35.5%）报告的焦虑或抑郁。
(四)、灵敏度分析
在入选队列中，报告患者移动，日常生活，和自理问题的比例是与那些有或没有慢性疾病的比例是相类似的（图2）。报告移动和自理问题的比例是低于那些小于45岁的（7.7%和17.9%），但三分之一（30.8%）的无法在6个月后恢复正常活动。
图2 报告运动、自理和日常活动问题的患者百分比
(五)、6个月和1年中的生活质量模式
6个月的218例患者中， 105（48.1%）例存在移动问题，15名幸存者（6.8%）已经死亡，并且1年中有45例（20.6%）是没有移动问题（有53例患者的状态是未知的）。同样，6个月内有119例报道存在自理问题，其中42名幸存者（35.3%）报告了一个持续性自理问题，12（10.1%）名死亡，36例报告了1年中没有自理问题（29例患者的状态是未知的）。因此，大多数存在6个月的移动和自理问题的患者有较差的预后。
(六)、受损的生活质量的预测
表2显示了入选队列中6个月内，存在移动和自理问题的预测；年龄是一个重要的指标，但是脓毒症前的慢性病存在却不是。机械通气或透析治疗达14天或以上与移动和自理能力是有关的，但是血管活性药物的持续使用不是重要指标。
表2 脓毒症幸存患者运动和自理预测因素
五、讨论
两个大型国际独立研究试验分别治疗严重脓毒症的方法显示了惊人相似的结果。脓毒症发病前功能完整居家生活发生脓毒症的患者，有三分之一在6个月死亡。三分之一的幸存者报告移动，日常生活或自理能力出现问题。大多数患者无法独自生活在家里，不仅在家中需要帮助，在护理医院、康复设施或紧急护理医院中也需要帮助。此外，在入选队列中，一半的患者死亡或者在1年中没有改善。
我们的研究结果与之前的研究相一致,具有重要意义。首先,在患者住院诊治过程中或出院后应有一个可供参考的对策，如早期康复或后续诊所,以便改善严重脓毒症患者的生活质量。第二,目前,美国食品和药物管理局建议使用28天全因死亡率作为脓毒症研究的主要结局指标。然而,单独使用死亡率将忽略发生在脓毒症幸存者身上出现的功能障碍问题以及脓毒症对他们生活质量的影响。未来的脓毒症临床试验应考虑复合结局指标,包括死亡率和生活质量或对患者采取的残疾措施。但这些措施是以病人为中心的结局,这有可能会增加照顾者的负担。我们的研究表明,在6个月内获得生活质量或残疾措施是适当的,不应让患者等待更长的时间,因为一半的患者报告6个月后开始出现行动不便或自理问题或者发生死亡或者症状没有改善。第三,与之前的研究一致,我们的结果显示三分之一的脓毒症幸存者需要他人帮助，这暗示着照顾脓毒症幸存者需要高昂的社会成本。随着脓毒症发病率的增加以及短期内死亡率的减少,照顾脓毒症幸存者的成本可能会增加。
我们的研究有几个优势。首先,我们在两个大型研究中的长期结果是相似的，队列的优势可以从数据中推断是同时期平行队列。其次,纳入的是不同国家的病人,因此我们的结果具有代表性。第三,我们主要分析在住院之前出现功能障碍和无法独立居住的严重脓毒症患者,我们还在年轻的成年人和没有慢性病的患者中进行了灵敏度分析，以减少由于年龄和慢性病造成的混淆。我们的结果显示与先前研究类似，并且敏感性分析表明我们最小化了这种混淆。
我们的研究也存在一定的局限。尽管EQ-5D已广泛应用,但它还没有被验证对脓毒症病人的康复具有一定的促进作用。特别是EQ-5D对有认知障碍的患者，其结果可能并不准确[14]。我们还没有计算质量调整生存年限，因为我们研究包含几个国家的患者,且每个国家的健康状态赋值设置是不同的，所以无法用统一指标来进行衡量。尽管我们只局限分析了独自在家生活的患者，但在发生脓毒症住院之前的生活质量也是不可以使用的。因此,我们可能因为严重脓毒症而高估了生活质量被损害的程度。我们也没有使用EQ视觉模拟尺度来收集生活质量的现状。最后,有一些病人丢失了数据。一般而言,丢失的数据大都是测量结果比较严重的指标,因此我们可能低估了一些因素的频率。
六、结论
大约三分之一的脓毒症患者在住院期间6个月内就去世了。另外三分之一患者在此期间经历无法独立生活的问题，即无法独立行动和自我护理。二分之一的在6个月内出现这些问题的患者，要么在一年之内去世，要么就会一直存在着这些问题。除了死亡这个结局指标,未来的研究应该考虑把持久功能障碍作为一个结局指标和检查策略来提高严重脓毒症患者的寿命和生活质量。
