羟乙基淀粉和生理盐水在重症患者液体复苏中的比较：对CHEST研究中一队列患者的长期预后及成本-效益分析
无锡市人民医院 董亮 摘译
Hydroxyethyl starch versus saline for resuscitation of patients in intensive care: long-term outcomes and cost-effectiveness analysis of a cohort from CHEST
Colman Taylor, Kelly Thompson, Simon Finfer, Alisa Higgins, Stephen Jan, Qiang Li, Bette Liu, John Myburgh, for the Crystalloid versusHydroxyethyl Starch Trial (CHEST) investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group
The Lancet Respiratory Medicine Published online 17 June 2016
摘要
背景
与晶体液相比，羟乙基淀粉用于重症患者的液体复苏无法改善其短期预后。然而，羟乙基淀粉对于重症患者长期预后及卫生经济学结果的影响未见相关报道。
方法
我们对于CHEST研究中所纳入新南威尔士州的患者进行了成本-效益分析，这些患者被随机分为使用羟乙基淀粉（分子量130kD，取代级0.4）或生理盐水进行液体复苏。临床预后指标包括6个月及24个月时的病死率及获得生命年数，6个月时的健康相关生活质量，6个月时的质量调整生命年。卫生经济学预后指标包括24个月时的医院及ICU的资源使用和费用情况以及成本-效益分析（定义为6个月时达到支付意愿阈值少于50000澳元/质量调整生命年的可能性以及24个月时达到支付意愿阈值少于100000澳元/质量调整生命年的可能性）。CHEST研究在ClinicalTrials.gov进行了注册，其注册号NCT00935168。
结果
CHEST研究纳入的7000名患者中有3537名(51%)来自新南威尔士州，其中有3450名（98%）患者纳入了我们的成本-效益分析。羟乙基淀粉组和生理盐水组6个月及24个月的病死率无统计学差异[6个月：397/1684(24%)VS382/1076(22%),相对危险度（RR）1.05，95%可信区间（CI）0.93-1.09；p=0.41，24个月：586/1687 [35%] vs 594/1708 [35%]; RR 1·00, 95% CI 0·91–1·10; p=0·89)].羟乙基淀粉组和生理盐水组6个月及24个月的平均获得生命年数无统计学差异[6个月: 0·41±0·18天vs 0·41±0·17天; p=0·25;24个月: 1·46 ±0·80年vs 1·47±0.79年; p=0.72）。羟乙基淀粉组和生理盐水组6个月时的平均健康相关生活质量得分无统计学差异(0.67±0.34vs0.65±0.35，p=0.33)，两组6个月时的平均质量调整生命年无统计学差异（0.26±0.18天vs0.26±0.18天,p=0.33）。两组24个月时的总住院费用(包括ICU费用)无统计学差异（62196±55935澳元vs62617±56452澳元,p=0.83）。羟乙基淀粉在6个月和24个月时成本效益合算的可能性分别为11%和29%。
结论
羟乙基淀粉和生理盐水对ICU液体复苏患者的长期预后影响没有差异，但从医疗保险付款方的角度而言，羟乙基淀粉的成本效益合算的可能性是低的。
研究背景
液体复苏是重症患者的基础治疗措施，对于液体种类的选择目前仍存在争议。羟乙基淀粉被广泛用于急诊科、重症医学科（ICU）及外科手术患者的复苏治疗。羟乙基淀粉临床应用已超过40年，但多项临床研究已经证实对其安全性的质疑-尤其是增加急性肾损伤和死亡的风险。
2011年的数据表明羟乙基淀粉的价格通常是同等容量的生理盐水的6倍以上，具体而言500ml的羟乙基淀粉价格为15澳元，而500ml的生理盐水仅需2.5澳元，ICU患者的平均住院费用已超过4000澳元/天，因而这种巨大的价格差异必须予以考虑。存活的重症患者的疾病负担与日俱增，其影响已不局限于ICU住院期间,从而导致医疗费用的增加。精确评估住院期间治疗措施（例如液体复苏）的卫生经济学效应必须包括远期预后和资源使用等指标。
CHEST研究是比较ICU患者采用羟乙基淀粉及生理盐水进行复苏的随机对照研究。两组之间90天的病死率没有差别，但是羟乙基淀粉组接受肾脏替代的比例显著增加。从澳大利亚医疗保险支付方角度，我们对CHEST研究进行了成本-效益分析以明确患者长期（超过24个月）临床及经济学预后。
研究方法
研究对象
CHEST研究(NCT00935168；ACTRN12609000245291)是一项研究者发起的、前瞻性、多中心、平行分组、盲法、随机对照研究，纳入了2009年12月到2012年1月间来自澳大利亚和新西兰32个ICU的7000名患者。纳入患者在分组后90天内入住ICU期间需要液体复苏时被随机分为使用羟乙基淀粉（分子量130kD，取代级0.4）或0.9%氯化钠（生理盐水）。液体复苏的指征由床位医师决定并至少有一项生理学指标支持。
对于成本效益分析，我们预先设计了研究方案和统计学分析计划（见附件pp4-9）。我们纳入了CHEST研究中所有来自澳大利亚新南威尔士州的的患者，并能获得这些患者所有数据资料。我们随访这些患者直到随机分组后6个月，并在随机分组后6个月及24个月分别进行基于数据关联的评估。所有患者均签署知情同意书并获得参与研究机构的伦理委员会批准。
研究流程和结果指标
临床预后指标包括6个月及24个月时的病死率及获得生命年数，6个月时的健康相关生活质量，6个月时的质量调整生命年。我们从新南威尔士州出生、死亡和婚姻数据库获取患者的生存状态(死亡或存活)。我们通过电话访谈（采用EQ-5D-DL问卷调查表）评估随机分组后6个月生存患者的健康相关生活质量。EQ-5D-DL问卷调查表收集患者对以下5个方面(行动能力，自理能力，日常活动，疼痛或不适，焦虑或抑郁)的答案并按照三个等级（完全没有问题，存在部分问题或存在严重问题）进行评分。我们额外设置一个问题以评估患者对于健康的认知状态（从0分最差直至100分最好）。我们采用UK EQ-5D-DL模式计算了两组患者的生活质量实用价值得分。上述访谈通过不了解治疗分组的研究协调人员完成。对于因健康原因无法完成访谈的患者，由其代理人-如配偶、兄弟姊妹、子女或朋友进行访谈。我们将获得生命年数乘以生活质量实用价值得分从而得到质量调整获得生命年数。
经济学指标包括24个月总的费用及成本效益比。对于总费用我们将其限制为纳入CHEST研究后24个月内住院相关的资源使用和费用。通过新南威尔士州住院患者数据库及急诊数据库记录获得住院及收住急诊科的数据。由于这些数据库包括了澳大利亚在监护每个阶段的诊断相关组别数据，我们通过公开发布的政府补偿数据计算住院花费。我们通过新南威尔士州监护标准计算急诊费用。为了单独计算ICU相关费用，我们基于澳大利亚监护标准推断出ICU每床日费用，再将其乘以ICU住院时间。我们报道的费用信息均采用澳元，2012年7月1日至2012年9月30日期间每澳元约等于0.96美元、0.81欧元以及0.64英镑。
为了计算成本效益比，我们采用6个月时的费用数据和质量调整生命年，然而由于6个月时没有生活质量的数据，我们仅计算了随机分组后24个月的费用和获得生命年。我们计算递增的成本效益比-该指标提示6个月及24个月的质量调整生命年的费用，相当于羟乙基淀粉组和生理盐水组平均费用的差值与羟乙基淀粉组合生理盐水组平均质量调整生命年差值的比值(见附件p7)。为了增加取样分布的可靠性，我们采用非参数自助法结合无条件限制随机抽样来产生费用和效益的重叠区域图。我们将重叠区域图表达为比较羟乙基淀粉组和生理盐水组各自费用和效益的交叉平面内的百分比，两个重叠区域图分别比较了6个月及24个月费用和质量调整生命年。从重叠区域图中，我们构建了成本效益可接受度曲线，用于评估6个月时当支付意愿阈值为50000澳元/质量调整生命年时羟乙基淀粉是否费用更低，以及24个月时当支付意愿阈值为100000澳元/质量调整生命年羟乙基淀粉是否费用更低。我们采用的阈值均来自于经验以及澳大利亚基金筹资决策的最新证据。我们评估了4个预定亚组的成本效益：脓毒症患者，入院时诊断为创伤患者，APACHEII评分（范围从0分到71分）至少为25分的患者，以及随机分组前使用羟乙基淀粉的患者。
CHEST研究已在ClinicalTrials.gov进行注册，注册号为NCT00935168.
统计分析
采用意向性分析，对失访数据的处理采用统计分析计划(见附件pp4-9)进行表述。二分类资料比较采用卡方检验，结果采用RR值及其95%可信区间；连续性数据比较采用非参数检验。生存率评估采用Kaplan-Meier分析，两组间生存率比较采用log-rank检验。
我们依据预设的基线参数（例如创伤、年龄、ICU患者来源、APACHEII评分≥25以及基础血清肌酐水平）对生存率分析进行校正。卫生经济学指标（例如获得生命年、获得质量调整生命年以及费用）采用均数（标准差）表示，采用t检验（均数比较）和卡方检验（比例）进行统计分析。
研究结果
CHEST研究纳入的7000名患者中，3537名（51）被纳入成本效益分析，其中1761名使用羟乙基淀粉，1776名采用生理盐水(见图1)。共获得3450名（98%）患者的联结数据和知情同意，1719名来自羟乙基淀粉组，1731名来自生理盐水组。羟乙基淀粉组和生理盐水组分别有98%（1687/1719）和99%（1708/1731）的患者获得了病死率数据。羟乙基淀粉组和生理盐水组分别有72%（1242/1719）和72%（1748/1731）的患者获得了6个月健康相关生活质量数据（见图1）。
图1：患者随机分组、随访以及数据联结
CHEST研究的成本效益队列分析能够反映整个CHEST研究人群情况(见附件p10)。除了羟乙基淀粉组患者的中心静脉压更高以外，两组患者的基线情况没有差异(见表1)。
表1：两组患者的基线特征
羟乙基淀粉组和生理盐水组随机分组后90天的病死率没有差异（333/1719 [19%] vs 306/1731 [18%]; RR 1·10, 95% CI 0·95–1·26; p=0·20），6个月病死率没有差异(397/1684 [24%] vs 382/1706 [22%]; 1·05,0·93–1·19; p=0·41)，24个月病死率没有差异(586/1687 [35%] vs 594/1708 [35%]; 1·00, 0·91–1·10;p=0·89)。两组患者24个月的生存率没有差异(RR 1·00, 95% CI 0·91–1·10; log-rankp=0·89; 见图2)，在对预设的协变量就行校正以后，两组的生存率依然没有差异(p=0·62)。羟乙基淀粉组和生理盐水组随机分组后6个月(0·41±0·18 v s0·41±0·17; p=0·25)和24个月(1·46±0·80vs 1·47±0·79; p=0·72)的平均获得生命年没有差异（见表2）。
随机分组后6个月，羟乙基淀粉组和生理盐水组按照UK算法的生活质量实用价值得分分别为0·67 (SD 0·34)及0·69 (0·35)（p=0.33）；两组按照澳大利亚参考算法得到的生活质量实用价值得分也没有差异(p=0·37; 见附件p 11)。羟乙基淀粉组和生理盐水组患者的平均健康认知状态分别为68·86±21·38和70·48±20·77，没有统计学差异(p=0·06; 见附件p 11)。随机分组后6个月，羟乙基淀粉组和生理盐水组的平均质量调整生存年分别为0·26±0·18及0·26±0·18，没有统计学差异(p=0·33; 见表2)。
羟乙基淀粉组和生理盐水组患者的住ICU时间没有差异(平均8·2 天 [SD 10·9] vs 7·6 天 [8·9]; p=0·08; 附件p 12)。两组患者随机分组后6个月的再入院比例没有差异(羟乙基淀粉组653/1719 [38%] vs生理盐水组671/1731 [39%]; p=0·64)。此外两组患者随机分组后6个月的再入院住院时间没有差异( 13·1±16·2天vs 13·5±17·9天; p=0·62;见附件p 12)。两组患者6个月的再入ICU比例没有差异(74/1719 [4%] vs78/1731 [5%]; p=0·77)。此外两组患者6个月的再次住ICU时间没有差异(5·8±9·9天vs 5·1±5·7天; p=0·58; 见附件p 12)。两组患者随机分组后24个月的再入院比例没有差异(1053/1719 [61%] vs 1056/1731 [61%];p=0·88)，再入院住院时间也没有差异(21·8±32·3天vs 21·1±27·8天; p=0·60;见附件p 12)。此外两组患者24个月的再入ICU比例没有差异(199/1719 [12%] vs 200/1731 [12%];p=0·98)，再次住ICU时间也没有差异(5·4±8·7天vs 5·2±6·5天; p=0·85;见附件p 12)。
羟乙基淀粉组和生理盐水组随机分组后6个月住ICU总的费用分别为（37 251±50600澳元)及（34 530±40089澳元)，没有统计学差异(p=0·08)。两组24个月住ICU总的费用分别为（38901±51829澳元)及（36192±41433澳元)，没有统计学差异(p=0·09，见表2)。两组6个月住院总费用（包含住ICU费用）分别为（53711±46878澳元)及（53891±48537澳元)，没有统计学差异(p=0·91)。两组24个月住院总费用分别为（62196±55935澳元)及（62617±56452澳元)，没有统计学差异(p=0·83，见表2)。
图2：两组患者的生存率曲线
表2：6个月及24个月两组患者的病死率、费用、获得生命年及质量调整生命年
随机分组后6个月，与生理盐水组相比，在重叠区域图中羟乙基淀粉组费用更高的区域占据了45%，而质量调整生命年增加的区域仅占据了17%（见图3A）。随机分组后24个月，与生理盐水组相比，在重叠区域图中羟乙基淀粉组费用更高的区域占据了45%，而质量调整生命年增加的区域占据了37%（见图3B）。随机分组后6个月，羟乙基淀粉组成本效益比增高值低于设定阈值（50000澳元/质量调整生命年）的可能性为11%（见图4；附件p13）。随机分组后24个月，羟乙基淀粉组成本效益比增高值达到设定阈值（100000澳元/质量调整生命年）的可能性为29%。在亚组分析中，除了随机分组前使用羟乙基淀粉的患者及脓毒症患者的研究结果有所不同，其余预设亚组分析的各项结果均与总体研究相似（见附件p13）。
图3：6个月及24个月羟乙基淀粉及生理盐水成本-效益的平面图
A：6个月成本-效益 B:24个月成本-效益
每个点代表由自助性程序产生的羟乙基淀粉和生理盐水成本和效益增加导致的重叠区域
图4：6个月及24个月羟乙基淀粉成本-效益合算的可能性
讨论
对CHEST研究的拓展分析发现，ICU中使用羟乙基淀粉或生理盐水进行液体复苏，并不影响患者6个月及24个月的病死率或生存质量。两年内的总的住院费用也没有差异。与生理盐水相比，羟乙基淀粉成本效益合算（费用相对于质量调整生命年或获得生命年而言）的可能性是较低的。
在之前关于ICU液体复苏的研究中，相对而言更关注患者短期预后（例如28天或90天病死率）和粗略的资源消耗指标（例如住院和住ICU时间）。本研究是在高度异质性的重症患者中进行的一项大规模、实用性、随机对照试验，具有高度的内部及外部效度。我们的分析为ICU中以患者为中心的长期预后提供了额外的资料。
本研究符合公认的成本效益分析标准，基于对患者的长期随访而非模型推算结果。我们选取的样本量占CHEST研究总样本量的51%，只有不足5%的患者没有获得两年后病死率数据。我们使用了公认的数据联结系统，此外通过培训研究协调人员实现研究结果评估的盲法隐藏。
我们的取样框架局限在澳大利亚经济最发达的新南威尔士州。我们无法确认在该州以外死亡或再次住院的患者人数，虽然上述人数应该是比较少的。本研究中近1/3患者6个月时的健康相关生活质量无法评估，但是我们通过采用自助法技术的成本效益分析增加了研究的可靠性。
作者认为医院资源消耗能够代表转出ICU后医疗费用的总和，此外作者从诊断相关组别分类中获取政府补偿数字以明确总的费用。虽然这些数据可能对于由并发症（例如急性肾损伤的治疗）导致的资源使用变化并不敏感，但是使用偿付费是和医疗保险支付方的角度是一致的。
因为ICU的确切费用并没有记录在新南威尔士州住院患者数据表中，作者通过ICU实际的每床位每天费用计算ICU费用。该住院患者数据表包括住院总费用信息，但并未考虑疾病严重程度，因而无法明确ICU不同住院阶段的资源消耗的变化情况。虽然计算出的ICU每床位每天的费用能够代表澳大利亚的标准监护费用，但患者病情严重程度的变化可能高估羟乙基淀粉组和生理盐水组ICU治疗费用的差异。
在一项脓毒症患者液体选择的成本效益分析研究中，对90天病死率和肾脏替代治疗采用决策分析模型融合算法后，羟乙基淀粉成本效益合算的可能性低于5%。本研究中亚组分析结果表明相对于其他患者，脓毒症患者和随机分组前使用羟乙基淀粉的患者，羟乙基淀粉成本效益合算的可能性是最高的（见附件p13）。
本研究结果与既往研究发现一致，存活的ICU患者具有更高的病死率和更高的疾病负担，表现为与匹配队列患者相比90天后的生活质量更低。在一项随访期为4年的RENAL研究中，ICU中需要肾脏替代患者的生存率低于40%，且伴有生活质量的显著下降，虽然仅有不到6%的患者转出ICU后仍需要肾脏提到治疗。这些发现也和澳大利亚的一项队列研究的结果相似，该研究表明与年龄及性别匹配的对照组相比，存活的ICU患者各个方面的生活质量均显著下降。
本研究从澳大利亚医疗保险支付方及公共卫生系统的角度提供了关于成本效益分析的新信息。这些信息与全球卫生保健密切相关，特别是对于那些医疗资源有限而仍在使用羟乙基淀粉的国家。
结论
本研究表明，与生理盐水相比，使用羟乙基淀粉进行液体复苏无法改善患者预后，总的医疗资源的使用也并无差异。从澳大利亚医疗保险支付方角度来看，ICU中使用羟乙基淀粉的并非划算的治疗选择。基于高质量随机对照研究和meta分析的结果，目前并不支持在ICU患者液体复苏时时使用羟乙基淀粉而非生理盐水。
