Prehospital Aspirin Use Is Associated With Reduced Risk of Acute Respiratory Distress Syndrome in Critically Ill Patients: A Propensity-Adjusted Analysis

Wei Chen, David R. Janz, Julie A. Bastarache, Addison K. May, Hollis R. O’Neal Jr, Gordon R. Bernard,

Critical Care Medicine. 2015 Apr 43( 4): 801–807 .

罗亮摘译

无锡市第二人民医院重症医学科

尽管重症医学在不断取得进展，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）却仍对患者的生命构成威胁，其医院病死率达到25-40%。在预防ARDS发生的实验模型中，许多具有前景的治疗已经取得效果，但尚未成功转化为临床应用。

越来越多的证据表明，血小板在ARDS发病机制中具有关键作用。血小板可能影响ARDS发病的机制包括：释放炎症介质并活化内皮细胞，与肺毛细血管内皮细胞粘附后激活附着的白细胞。临床前研究已经表明，血小板抑制剂阿司匹林能够通过减少中性粒细胞活化、降低肺血管内巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α表达、降低血浆血栓素B2水平、以及缩短血小板肺内滞留，达到预防和治疗ARDS的目的。

在一项多中心临床研究中，Harr等人研究显示院前抗血小板治疗（主要是阿司匹林）与高危闭合性损伤并接受输血治疗患者的肺功能障碍及多器官衰竭风险降低有关。此前对VALID研究中575例患者进行分析时，我们报道了同时使用他汀及阿司匹林与发生ARDS的风险降低有关，但却没有对单独使用阿司匹林进行报道。出于对大部分患者为同时使用他汀与阿司匹林的考虑，这项研究尚不足以揭示院前使用阿司匹林与发生ARDS的风险降低之间存在的独立相关。相比而言，在迄今最大的一项临床研究中，对接受阿司匹林治疗倾向性定量所得倾向性评分进行调整后发现，院前使用阿司匹林与发生ARDS风险无显著相关。不过该项研究中ARDS总体发生率偏低。

为了进一步明确院前使用阿司匹林用于降低发生ARDS风险的可能收益，我们在6年的时间里全部采用前瞻性研究方法收集了VALID研究纳入的约2500例危重患者，并进行了一项新的横断面分析。该项分析纳入了以前研究的575例患者，以及在我们之前的研究发表后新纳入到VALID研究中的患者。我们的目的旨在针对发生ARDS高风险的危重患者异质性群体以及脓毒症亚组患者，对其院前使用阿司匹林倾向性进行调整，调查院前使用阿司匹林与发生ARDS风险之间的关系。

血小板活化在ARDS发病机制中起着积极的作用。我们以前在575例ARDS高风险患者研究中，报道了同时使用他汀及阿司匹林与ARDS发病降低有关。然而，在迄今最大的一项研究中（n = 3,855），对使用阿司匹林倾向性进行调整后，没有发现在低风险人群中院前使用阿司匹林存在显著收益。我们的目的旨在针对发生ARDS高风险患者，对使用阿司匹林倾向性进行校正，确定院前使用阿司匹林是否与ARDS发病减少有关。

对前瞻性纳入到VALID研究中的患者进行二次分析。

一所学术型三级医院内科、外科ICU收治的总共1149例危重患者（≥40岁），包括以前曾经报道的575例患者，以及在他汀与阿司匹林研究完成以后新纳入的其他患者。

在1149例患者中，368 (32%)例患者在收治ICU的前4天里发生了ARDS，287 (25%)例患者院前使用过阿司匹林。院前使用阿司匹林的患者发生ARDS明显较低（27% vs 34%; P = 0.034）。在一项包括年龄、性别、种族、脓毒血症以及APACHE II评分在内的多变量倾向性调整分析中，无论是在整组患者(OR, 0.66; 95% CI, 0.46–0.94)还是在725例脓毒症亚组患者中(OR, 0.60; 95% CI, 0.41–0.90)，院前使用阿司匹林均与发生ARDS风险降低有关。

院前使用阿司匹林与危重患者发生ARDS风险降低有关的结果，与我们已经了解的急性肺损伤临床与实验研究结果是一致的。此外，在临床前与临床研究中，阿司匹林具有通过抗血小板与抗炎作用产生防治脓毒症的潜在疗效。这些研究部分可以用来解释：为什么在本研究中脓毒症亚组患者院前使用阿司匹林与ARDS具有更强的关系。

本研究可以用来与以往探讨院前使用阿司匹林与ARDS关系的研究进行比较。Kor等人的研究是迄今最大的一项研究，在对接受阿司匹林治疗倾向性进行调整后，其结果没有提示院前使用阿司匹林与发生ARDS风险降低有关。但是，这项研究中的患者与本研究中的患者存在很大的差异，前者由于纳入了大量非危重患者而使得ARDS发生率较低（240/3855, 6.2%）。由于发生ARDS的病例数较少，所以导致揭示阿司匹林与发生ARDS风险之间关系的效能颇为有限。值得一提的是：在Kor等人研究中，院前使用阿司匹林患者发生ARDS的未调整OR(0.65)以及经倾向性调整后OR(0.70)，与本研究几乎相同。其他尚需关注的是：Kor等人曾纳入了947例高危创伤患者；而本项研究却剔除了严重创伤患者，这主要基于以下两个原因：纳入到VALID研究中的创伤患者主要是年轻患者，这些人很少有院前使用阿司匹林者。其次，进入创伤ICU的患大多意识不清楚，也不能立刻就找到其代述者，所以导致院前治疗史的缺失。考虑到在创伤亚组中院前使用阿司匹林的几率很小，纳入这部分患者将可能影响到阿司匹林相关的一些结果判断。

以前我们利用VALID研究进行了样本数偏小的研究，发现院前使用他汀或阿司匹林及他汀与发生ARDS风险降低显著相关。但是，阿司匹林与发生ARDS风险之间却没有显著关联。在样本数增加的VALID研究中，这种结果差异可能有以下几种解释：首先，以前的研究尚不足以发现阿司匹林的效果。其次，基于当前研究结果的理解，以前研究中的院前使用阿司匹林可能还会影响对他汀与ARDS风险降低间关系的评价，这种作用只有在病例较多的研究组中才能充分展现出来。然而，我们以前的研究与本研究之间的不一致结果，却凸显了前瞻性临床试验的需求，将对这些问题给出更加确定的回答。令人觉得惊奇的是， NIH支持ARDS治疗的一项大型多中心随机临床试验近期却已终止。

现在有一项仍在进行中的多中心随机临床试验（NCT01504867），将被用于对阿司匹林与ARDS预防的关系作出评价。在这项研究中，到达医院第一个24小时内就要给予研究药物（阿司匹林或安慰剂）的首剂量，其目的旨在预防后续院内可能发生的ARDS。然而，在该项观察性研究中，应注意大部分患者（84%）在收治ICU当天就发生了ARDS。因此，任何只在住院后才开始使用的治疗药物可能为时太晚，致使不能预防大部分ARDS的发生，这是设计ARDS预防研究时应该强调的问题。

本研究虽然对该临床问题做出了进一步的研究，同时也存在局限之处。主要的优点在于，纳入了VALID研究中许多患者以及ARDS病例，包括前瞻性地缜密设计了ARDS的表型。在这些分析中应用阿司匹林倾向性评分也使得本研究为之增色。该研究的局限之处在于，院前使用阿司匹林的资料来源于医学记录或者患者本人自述，这可能不完全准确。其次，即使是采用了倾向性调整，由于院前使用阿司匹林基于各种不同的医学状况，所以仍然会有影响阿司匹林使用的因素，导致阿司匹林与ARDS之间关系变得复杂。第三，我们没有对阿司匹林剂量效应关系做出研究。Tuinman等人结果显示，在动物研究预防ALI中，大剂量阿司匹林优于小剂量阿司匹林。在我们的研究中，大剂量阿司匹林使用者(25%)比小剂量阿司匹林使用者(27.2%)比例略为低，但这种发现并没有统计学意义(P = 0.773)。第四，患者死亡可能会影响到ARDS发生这一主要结果。但是，由于许多患者发生ARDS的时间在收治ICU的第一天，所以患者如果在ICU入住不足48小时将会被剔除，从而这种因患者死亡而产生的混杂风险就大大减少了。最后，应该提到的是，本研究中所有患者被纳入到一个单中心研究。尽管VAIID研究在利用一些排除标准后纳入了具有很大异质性的危重患者，但该研究结果却不一定对其他中心的不同群体也能适用。

总的来说，在对院前使用阿司匹林倾向性评分调整后的危重患者中，我们发现使用阿司匹林与收治ICU前4天较低的ARDS发生率有关；而且在与其他危重患者比较时，脓毒症患者与之关联更强。这些发现支持采用前瞻性临床试验来决定阿司匹林是否能够预防高危患者ARDS的发生。

本项研究选择的危重患者中，即使在对院前使用阿司匹林倾向性进行调整后，院前使用阿司匹林与ARDS风险降低仍呈独立相关。这些发现支持前瞻性临床试验的开展，从而明确阿司匹林是否对临床预防ARDS有益。

原文见附件：upfile/File/201505/09/11212397.pdf