人类的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的治疗新策略

New Strategies for Treatment of Humans With Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome

Clinical Infectious Diseases. 2015 Feb 15;60(4):596-7

朱滨 摘译

常州市第一人民医院

人类的急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中，无论其病因是病毒/细菌感染、化学药物或其他不明原因引起的，其特征都表现急性呼吸衰竭。一些ALI/ARDS病例经过几天的治疗病情即缓解，而另一些病例则病情迁延不愈甚至会导致致命的肺间质纤维化。但是目前我们仍未完全明了导致这些并发症的确切机制。迄今为止，（美国）食物和药品监督管理局尚未批准任何治疗ALI/ARDS的药物。

H7N9病毒（由Sun等学者在“Clinical Infectious Diseases”杂志上的报道）于2013年度在中国导致了合并MODS且高死亡率的重症（病毒性）肺炎的流行。研究对象为非洲绿猴研究显示，H7N9病毒在2～3天内也能快速出现呼吸衰竭和全身性炎症表现。虽然补体系统的激活过程在（动物实验/人体实验）病毒/细菌性肺炎中曾经被报道过，但是补体系统的激活过程在整个病程进展以及导致最终病程结果中的确切地位却尚未完全明了。Sun等学者发现了猴子在感染H7N9病毒后的2-3天内体内存在补体系统的激活过程的证据，同时在感染的猴子肺及血浆中发现补体激活产物。同时，如实验预期所料的还在血清中还发现了促炎细胞因子和趋化因子。另一项研究报道了在H7N9病毒导致的呼吸功能障碍的动物模型中，存在较重的炎症反应和炎症细胞的积聚，同时还发现了涉及气管、支气管系统以及肺泡-毛细血管炎症组织损伤的证据。该研究最重要和新颖之处是报道了单克隆抗体（mAb）到C5a的保护作用。这个单克隆抗体对C5无反应，留下远端补体途径完好无损。IFX-1单克隆抗体的保护作用体现在于减少病毒滴度，减少多形核白细胞（中性粒细胞）和巨噬细胞在肺中的积聚，以及血清中促炎因子和趋化因子水平的降低。根据大体标本和显微镜下的病理变化的证据，治疗用单克隆抗体也显示出心脏保护作用。在用IFX-1抗体治疗H7N9感染的猴子过程中在肺上发现了类似的结果。

用mAb治疗H7N9感染猴子的过程中也发现了肺中的病毒滴度减少，这一点提示H7N9病毒在引起的炎症和肺损伤的过程中，合并C5a在一起加重了病毒的复制过程以及对心肺的损伤作用。这些研究结果提示即使即在人体病毒性/细菌性肺炎早期阶段，C5a的拦截和中和作用对于治疗可能是有帮助的。一些令人信服的研究结果证实了在（人类和啮齿类动物）脓毒症过程中，补体系统的激活和C5a的产生，以及C5a与它的受体（C5AR1，C5aR2）相互作用，导致了细胞因子“风暴”，随后先天免疫力下降、免疫抑制以及多器官衰竭的过程。机体内C5a被中和或者任何一种C5a受体的缺少对于机体都是有保护作用的。最近，一项实验用重组的C5a或与脂多糖诱导的ALI小鼠在引起强烈肺炎症损伤的过程中同时伴随了补体系统的激活过程，并且C5a与其受体的参与导致细胞外组蛋白在支气管肺泡灌洗液（BALF）中的高表达。气道中组蛋白滴注也会导致强烈的肺损伤和炎症表达，并合并肺静脉中纤维蛋白凝块。

因此，通过这些实验结果的分析，在体内通过使用靶向的C5a的中和剂，可能是一种抑制ALI/ARDS早期病程的新方法。

无论是在人类还是在小鼠的ALI过程中，BALF中都发现组蛋白表达，同时最近还发现与NLRP3炎性体接合有关。其他研究证实，在体外或体内实验中中性粒细胞与C5a培养过程发现了Nets（中性粒细胞胞外杀菌网络）形成过程。Nets包含的DNA分子链与多形核白细胞的各种颗粒产品（髓过氧化物酶，弹性蛋白酶，基质金属蛋白酶）以及相关细胞外组蛋白的表达有关。但是，当小鼠腹腔巨噬细胞暴露于C5a中时没有发现Nets形成。另外，中性粒细胞的耗竭导致BALF中组蛋白水平急剧减少，并与肺功能参数改善有关。我们希望，这些关于ALI/ARDS的实验结果及分析能产生一个治疗人类脓毒症和ALI/ARDS的治疗新策略。