2015年文献点评之二：辛伐他汀在ARDS治疗中的应用
辛伐他汀在ARDS治疗中的应用
Simvastatin in the Acute Respiratory Distress Syndrome
N Engl J Med. 2014 Oct 30;371(18):1695-703
董 亮 摘译
研究背景：
ARDS的本质是失控炎症反应导致的肺泡损伤，他汀类药物（羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂）具有抗炎抗血栓等多重效应，可能拮抗ARDS发病机制的多个方面。动物实验及小样本、单中心的临床研究均表明他汀类药物可能减轻ARDS模型的肺部及全身炎性反应，改善肺外器官功能，有助于ARDS治疗。然而目前尚缺乏设计良好的大规模多中心随机对照来验证他汀类药物对于ARDS患者的疗效。
研究目的：
明确辛伐他汀是否能够改善ARDS患者的临床预后
研究方法：
实验设计：多中心、双盲、随机对照实验，
研究对象：英国和爱尔兰40家医院的综合ICU的患者
纳入及排除标准：纳入标准：ARDS起病48h内行气管插管机械通气的成年患者，ARDS诊断参照2012年Berlin标准。排除标准包括起病超过48h、妊娠、CK升高、严重肝肾功能损伤、长期应用他汀类、无法进食及未取得知情同意等。
研究分组及干预措施：采用计算机随机法分为辛伐他汀治疗组及安慰剂对照组，治疗组给予辛伐他汀80mg/day，对照组给予同剂量安慰剂，疗程最长持续28day或直至患者转出ICU、死亡及退出研究。所有患者均采用肺保护通气策略（Vt 6-8ml/kg，Pplat≤30cmH2O），其余的治疗决策由患者主治医师决定。
数据采集：患者年龄、性别、机械通气、生理参数、APACHEII评分，ARDS的病因等。
研究目标：首要研究目标28day内无需机械通气的天数，次要研究目标28day内氧合指数及SOFA评分，28day内无肺外器官功能衰竭的天数，28天病死率及安全性指标。
统计分析：采用意向性分析，机械通气及器官功能衰竭的天数呈双峰式分布，故同时采用Student’s t-test及bootstrapped t-test进行统计分析，生存曲线采用Kaplan–Meier plots表示，两组生存率比较采用对数秩检验。所有P值取双尾，P<0.05差异有统计学意义。
研究结果：
从2010.12.21至2014.4.13共纳入540名患者，研究流程见图1，
两组患者入组时一般情况无显著差异（见表1），其基线可比性良好，
首要研究目标：两组患者28day内无需机械通气的天数无统计学差异（见表2）；
次要研究目标：两组患者28day内氧合指数及SOFA评分差异无统计学差异（见表2），28day内无肺外器官功能衰竭的天数无统计学差异（见表2），28天病死率无统计学差异（见表2），28day内两组患者无需辅助通气比例及生存率无统计学差异（见图2）
安全性指标：药物相关不良反应治疗组多于对照组，但严重药物不良反应（如死亡）的发生率两组间并无统计学差异。
讨论：
本研究表明辛伐他汀无法改善ARDS患者临床预后，且显著增加不良反应的发生率。本研究结论与此前的SAILS研究相似。综上研究均提示无论何种病因导致的ARDS均无法从他汀类药物治疗中获益。多个证据均表明80mg/day的治疗组辛伐他汀已达到有效血药浓度，但治疗组患者的CRP并无显著下降，提示他汀类药物无法减轻ARDS患者炎症反应，可能是治疗失败的根本原因。
此前针对ARDS进行的PEEP、俯卧位及ECMO治疗研究均主张依据ARDS病因、严重程度不同进行人群细分并采取分层治疗方式，但本研究中作者纳入的ARDS人群具有很大的异质性，这也是本研究未取得阳性结果的可能原因。此外本研究中虽要求采取肺保护通气策略，但两组患者的Vt平均为8.1ml/kg，且研究方案未对其他治疗手段进行统一规定，这些混杂因素可能掩盖了辛伐他丁实际的保护效应。
结论：
辛伐他汀无法减少ARDS患者机械通气时间及改善患者临床预后，目前证据不支持辛伐他汀常规用于ARDS治疗。
