吸入NO治疗感染性休克微循环功能障碍的RCT研究
Randomized Controlled Trial of Inhaled Nitric Oxide for
Crit Care Med 2014; 42:2482–2492
研究分组及纳入标准：本研究是一个独立医学中心历时37个月的前瞻性RCT研究。纳入18岁以上的严重感染及感染性休克患者，其标准为：有明确或可疑急性感染并伴有组织低灌注证据（液体复苏20mL/kg后收缩压低于90mmHg或血乳酸浓度至少4mmol/L）。排除标准包括妊娠、其他类型休克、心跳骤停心肺复苏术后、拒绝复苏、需要急诊手术、各种原因导致不能放置舌下视频显像(SDF)探针、满足纳入标准但病程超过24h的患者。将入选患者随机分为INO组(40 ppm)及对照组。实验过程、数据测量严格遵循随机化及盲法。
治疗干预：NO输送装置配有不透明的外壳以及可隐藏的显示屏，从而对研究者和临床医生设盲。只有专业的呼吸治疗师了解INO的治疗分配并执行，但不能接触患者信息收集。在开始INO治疗前应首先达到复苏目标(CVP≥8mmHg，MAP≥65mmHg，SCVO2≥70%，血乳酸清除率≥10%)，因为在检测干预措施对微循环特异性的影响时，保证微循环变化的均一性十分必要。
机械通气患者，通过气管内给药；自主呼吸患者，根据患者供氧需要选择以下三种途径之一给药：1)面罩气雾剂给药，2)无创高流量气体传输装置给药，3)鼻导管吸入给药。无论INO组还是安慰剂组治疗开始后均需持续6h。
数据收集：在开始药物治疗之前，记录血流动力学指标，测量血乳酸，取血并离心后保存在-80℃测定亚硝酸盐水平，完成器官功能评分所需的实验室检查以及评估微循环基础状态。SDF视频显像观察舌下微循环，进行半定量图像分析以获得微循环血流指数(MFI)。每个时间点取五个不同舌下区域MFI的平均值，并计算血流异质性指数[HI=MFI/(MFImax-MFImin)]。
观察指标：主要观察指标为开始INO治疗后0-2h微循环的变化情况(ΔMFI)；次要观察指标包括6h内SOFA评分的变化，以及2h内血乳酸清除率[(乳酸0h-乳酸2h)/乳酸0h×100%]。
研究结果：共有49名患者纳入，INO治疗组(n=26)和对照组(n=23)，其治疗开始时SOFA评分中位数为6，证实纳入的感染性休克患者存在多器官功能障碍。两组在MFI基线上无明显差异(INO组2.0，对照组1.9；p=0.12) (Table 1)。
INO组2h内的血亚硝酸盐变化比对照组显著升高(INO: +0.25 μM，对照组+0.07 μM；p=0.01)，说明INO的代谢产物向全身输送从而可能对该组患者循环产生影响(Table 2)。但是在MFI的变化(INO: -0.06，对照组: -0.03；p=0.37)、HI(INO: +0.06，对照组 -0.01；p=0.67)、乳酸清除率、SOFA评分变化及器官功能障碍治疗反应(0-24h内SOFA评分降低≥2)方面均无明显差异(Table 3)。而且对于所有患者的微循环和生理变量关系的二次分析可知，在MFI的变化、血乳酸清除及SOFA评分之间无差异(Table 6)。
讨论：本次RCT研究的假说源于2002年第一篇关于NO在感染性休克是否利大于弊的临床研究。提出该假设的理论依据为外源性给予NO可能逆转感染性休克的微循环障碍，保持微血管开放，纠正感染性休克发生发展过程的关键环节。尽管促炎反应使NO产物明显增多，但是由于NOS在组织中表达不同，并且NO在氧化反应中被消耗，可能出现毛细血管床NO的相对缺乏。因此应用外源性NO可能缓解感染性休克时局部组织灌注的不均一性，有助于改善动静脉分流。
本研究的目的在于验证INO是否能增加感染性休克患者的微循环血流量。选择INO是因为其可以增加NO的生物利用度，并且不会加重全身低血压。也有实验研究证明INO通过调节微血管张力、保护血管内皮完整性、减少白细胞粘附和直接抗炎作用来减少休克状态时的微循环障碍。本实验评估了非常重要的两项预后指标，即急性器官功能障碍和血乳酸清除率，因为器官功能障碍的发展和血乳酸水平的升高是组织低灌注导致器官损伤的标志。
本实验的局限性：1)尚不清楚什么部位和范围的微循环数据可以用于推测机体其他区域的微循环状况；2)MFI为半定量测定，可能存在微小的变化不能被反应出来；3)未评价线粒体功能及细胞凋亡情况；4)亚硝酸盐并不是INO有肺外作用的唯一机制；5)未测定血过氧亚硝酸盐，这也是微循环血流量的影响因素之一；6)糖尿病会影响内皮功能，但并未纳入足够多的糖尿病患者评价治疗的反应性；7)没有进行剂量-反应关系测定。
结论：在严重感染或感染性休克的成年患者，INO (40 ppm)不改善微循环灌注，但增加血亚硝酸盐水平。与既往临床研究相反的是，这类患者由于血流动力学已最优化，其微循环的灌注与多器官功能障碍不相关。
