根据ICU机械通气患者SpO2/FiO2非线性估算PaO2/FiO2：
一项前瞻性观察研究
镇江市第一人民医院重症医学科 吉木森 译
Nonlinear Imputation of PaO2/FiO2 From SpO2/FiO2 Among Mechanically Ventilated Patients in the ICU: A Prospective, Observational Study
Samuel M. Brown, MD, MS, FCCM1; Abhijit Duggal, MD2; Peter C. Hou, MD3; Mark Tidswell, MD4; Akram Khan, MD5; Matthew Exline, MD6; Pauline K. Park, MD7; David A. Schoenfeld, PhD8; Ming Liu, MS8; Colin K. Grissom, MD1; Marc Moss, MD9; Todd W. Rice, MD, MSc10; Catherine L. Hough, MD, MSc11; Emanuel Rivers, MD12; B. Taylor Thompson, MD13; Roy G. Brower, MD14; for the National Institutes of Health (NIH)/National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Prevention and Early Treatment of Acute Lung Injury (PETAL) Network
Crit Care Med 2017; 45:1317–1324
【摘要】
目的：在目前ICU中，机械通气患者在相关时间点可能没有检测动脉血气。病情严重程度的标准通常取决于动脉血气分析的结果。回顾性研究表明，根据SpO2/FiO2非线性估算PaO2/ FiO2是准确的，但这并不是建立在ICU机械通气患者的前瞻性研究基础上。本研究的目的是验证对机械通气患者非线性估算PaO2/ FiO2的优越性，同时了解哪些因素影响估算准确性。
设计：在临床测量动脉血气的同时记录脉搏氧饱和度、氧浓度、应用血管加压素和皮肤色素沉着情况。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的标准也被记录下来，对于每种估算方法，我们计算符合ARDS标准（PaO2/ FiO2≤300）和中-重度ARDS标准（PaO2/ FiO2≤150）的患者的估算误差和曲线下面积。
背景：急性肺损伤预防和早期治疗网络中的九家医院。
患者：我们前瞻性地纳入入住参研医院急诊或ICU的703名机械通气患者。
干预：无
测量和主要结果：我们研究了703名患者的1034份动脉血气样本；其中650份动脉血气SpO2≤96%。与其他技术相比，非线性估算的误差始终较低。在所有患者中，与线性/对数线性估算 (0.80；95%CI，0.76–0.83) 相比，PaO2/ FiO2≤300时非线性估算误差更低（p<0.001），曲线下面积 (0.87；95%CI，0.85–0.90) 更高(p<0.001)。所有估算方法都能更好地识别中-重度ARDS(PaO2/ FiO2≤150)；非线性估算仍优于其他方法（p<0.001）。对于PaO2/FiO2≤150，非线性估算的灵敏度和特异度分别为0.87（95%CI，0.83-0.90）和0.91（95%CI，0.88-0.93）。皮肤色素沉着和应用血管加压素与其精度无关。
结论：对于机械通气患者，根据SpO2/FiO2非线性估算PaO2/ FiO2看来是准确的，尤其是中重度低氧血症。不推荐线性和对数线性估算方法。（Crit Care Med 2017；45:1317–1324）
关键词：急性呼吸窘迫综合征；脉搏氧饱和度；呼吸衰竭；严重度评分
一、研究背景
呼吸衰竭的患者通常采用PaO2/FiO2比值来显示低氧血症的严重程度。除了一般危重病严重程度指数，如SOFA评分外，PaO2/FiO2比值是ARDS共识定义的基础。在机械通气患者中，PaO2/FiO2比值对于诊断ARDS是必要的。然而，PaO2/FiO2比值要求抽取动脉血气（ABG）以测定PaO2。
由于许多临床医生依靠脉搏血氧饱和度来评估低氧血症并对呼吸机进行调整，ARDS患者在相关时间段内可能没有抽取动脉血气来早期诊断ARDS或计算严重程度评分。动脉导管（可使动脉血气测试更为便捷）失去了青睐，脉搏血氧仪已经普及，临床医生可能会使用静脉血气（或呼出气体取样）监测PCO2或pH。通过脉搏血氧仪测定氧合血红蛋白浓度百分比来无创替代PaO2/FiO2比值，将允许对没有动脉血气的患者进行疾病严重程度评估和/或评估ARDS的低氧血症标准。为了确保等效性，PaO2/FiO2的无创替代需要根据SpO2估算PaO2。因此，提出SpO2/FiO2无创替代PaO2/FiO2。
氧合血红蛋白饱和度可以用脉搏血氧仪(SpO2)或直接在动脉血(动脉血氧饱和度[SaO2])测定。因此PaO2和SaO2(SpO2)之间的关系是S型。然而，在成人和儿童中，SpO2/FiO2和PaO2/FiO2之间的相关性研究有很多是采用线性(或对数线性)回归模型。
在对三个临床试验进行的ARDS患者大型回顾性研究中，我们证明了基于Severinghaus方程的Ellis反演的非线性估算方法优于线性及对数线性估算方法，这是对前期非气管插管肺炎患者研究的补充。为了对这些回顾性观察进行外部验证，我们进行了一项前瞻性研究，重点关注可能影响估算准确性的患者特征。我们假设非线性估算优于其他估算方法，并且接受血管加压剂和较暗的皮肤色素沉着与较不准确的估算方法有关。
二、研究目的
验证SpO2/FiO2对机械通气患者非线性估算PaO2/ FiO2的优越性，同时了解哪些因素影响估算准确性。
三、研究方法
我们研究了入住参研医院急诊或ICU的机械通气患者，这些医院是国家卫生研究院急性肺损伤预防和早期治疗（PETAL）网络的一部分。除外儿童，孕妇和囚犯。当获得机械通气患者的临床ABG时，获得ABG的护士或呼吸治疗师完成一个简要的病例报告表（CRF），其中包括当前的SpO2，血氧仪波形的质量，以及皮肤色素沉着（分级从浅到深，5点顺序跨度，参考皮肤色素包含CRF）。随后研究协调员记录年龄，性别，体重指数，体温（临床测量，不倾向中心与外周温度测量），ABG结果，基础代谢组结果，血红蛋白，呼气末正压（PEEP），FiO2，潮气量，获得ABG时升压药（即肾上腺素，去甲肾上腺素，去氧肾上腺素，多巴胺或血管加压素）的应用，以及患者是否符合除低氧血症以外的ARDS的共识标准。具体来说，现场调查人员分别对胸片和病历进行了审查，以评估是否满足低氧血症以外的ARDS标准（急性发生的双侧肺实变影，不能完全用肺积液、肺叶/肺塌陷或结节解释）。如果PaO2/FiO2符合相关阈值，则考虑存在ARDS。鉴于资源有限，我们不需要一个特定的ABG采样策略或收集参与医院ABG总数的分母数据。
数据上传到马萨诸塞州总医院临床协调中心（CCC），根据标准程序进行质量分析和删选。 每家参与机构的审查委员会（IRB），包括CCC的审查委员会，基于45 CFR 46.116d的规定批准了本研究免于知情同意。
根据血红蛋白-氧解离曲线的S形形状和我们以前的经验观察（12），SpO2≤96％时估算值被认为是最准确的，我们单独分析了SpO2≤96％的ABGs。由于PIO2（吸入氧分压）随着FiO2和大气压的不同而变化，所以我们在犹他州地区（海拔？1300米）根据当地与海平面大气压的比值（0.845）调整了PaO2/FiO2的比值。我们使用Ellis非线性，Rice线性和Pandharipande对数线性方程进行估算，正如我们在先前回顾性工作中所做的那样（方程式显示在表E1中）。为了便于描述，我们绘制了所有患者和SpO2≤96％的患者的PaO2/FiO2估算值与测定值之间差异的Bland-Altman图。其次，我们计算了估算的误差，以及估算值绝对误差小于25（例如：如果实际的PaO2/FiO2是100，那么估算的PaO2/FiO2在75到125之间）或50（例如：如果实际的PaO2/FiO2是100，那么估算的PaO2/FiO2在50到150之间）的患者所占的比率。
对于假设检验，我们比较了每种估算方法的均方根误差（RMSE；给定其对数正态分布的对数变换），采用配对t检验和广义估计方程来解释一些患者提供多份ABG进行分析的事实。对于不同的估算方法，我们还对PaO2/FiO2两个诊断阈值（150和300）计算受试者特征曲线下面积（AUCs）。（我们注意到，由于线性和对数线性方法根据SpO2/ FiO2单独估算PaO2/FiO2，它们的AUC彼此相同，原始SpO2/ FiO2也相同；因为非线性方法根据SpO2本身估算，其AUC可能不同）。对于重度ARDS，我们使用≤150的阈值而不是≤100的标准阈值，是因为继ARDS et Curarisation Systematique(ACURASYS)试验阈值后，它是PETAL网络中重度ARDS神经肌肉阻滞的系统性早期神经肌肉阻滞重新评估（ROSE）试验中使用的阈值。我们使用DeLong方法比较了AUC。
从预估PaO2/FiO2低于300或低于150的AUC观点来看，我们考虑了其他变量是否会改善PaO2/FiO2的估算。使用线性回归模型，我们考虑了PEEP，血清碳酸氢盐，分钟通气量，FiO2，年龄，白天检查的ABG（而不是在晚上），SpO2，脉搏血氧仪位置（获得ABG时），血清氯，血清肌酐和血清钠（最后三项被列为肾功能异常或电解质失衡的标志物，和血红蛋白-氧解离曲线的变化间接相关），以观察它们是否提高了估算的准确性。
在二次分析中，对获得一份以上ABG的患者，我们评估了第一份ABG的测量误差是否改善了后来的ABG估算。 我们尝试了多种互补技术将第一份ABG估算误差纳入到后来的估算中，包括增加加误差项，增加误差项的比例（源自线性回归）以及PaO2/FiO2测定值与估算值之比。
四、研究结果
我们研究了美国九家医院703名患者的1034份ABGs，其中650份ABGs与SpO2≤96％相关。患者特征显示在表1中。ABG和相关血氧饱和度测定的特征如表2所示。PaO2/FiO2平均值为226。相关实验结果和呼吸机设置显示在表E2和E3。平均PEEP为7.8cmH2O，校正理想体重后，平均潮气量为6.9 ml/kg。
表1 研究的患者基线特征
表2 脉氧和动脉血气结果
如图1所示，Bland-Altman图表明，非线性估算是准确的，尽管高PaO2/FiO2比值时准确性降低了，特别是测定的PaO2/FiO2≤150和SpO2≤96％时似乎是准确的。在表3中，我们定量描述了不同估算方法的表现。对于所有ABG和SpO2≤96％的ABG，非线性估算法比对数线性或线性估算法具有更低的RMSE（全部p <0.001）。
图1 测定和估算的PaO2/FiO2差值Bland-Altman图
表3 估算方法的比较
如表4所示，所有估算方法均表现出较好的区别，对于不同的阈值和亚群，AUCs范围从0.77（95％CI，0.73-0.81）至0.96（95％CI，0.94-0.97）。非线性估算法的AUC明显高于线性/对数线性估算法（p <0.001），AUCs范围从0.86（95%CI，0.82-0.89）到0.96（95%CI，0.94-0.97）。对于PaO2/FiO2≤150及≤300，非线性估算的优势是肯定的。与较高阈值（≤300）相比，较低阈值（≤150）的AUC始终更高。所观察到的AUC均具有良好的灵敏度和特异度。在PaO2/FiO2≤150阈值时，非线性估算法的灵敏度和特异度分别为0.87（95％CI，0.83-0.90）和0.91（95％CI，0.88-0.93）。而在PaO2/FiO2≤300阈值时，灵敏度和特异度分别为0.90（95％CI，0.88-0.92）和0.67（95％CI，0.61-0.73）。
表4严重ARDS和所有ARDS曲线下面积的比较
SpO2≤96％的650份ABGs，结果基本相似（表3；表E4，）。在该组中，AUC分析产生类似的结果，除了PaO2/FiO2≤300阈值时符合ARDS标准的患者，其中区别仅为良好：AUCs为0.77-0.81。AUC的下降似乎与SpO2≤96％同时PaO2/FiO2>300的个体数量相对较少相关，反之则符合ARDS标准。在符合ARDS标准的患者ABGs中，限定SpO2≤96%的ABGs再次证明了非线性估算的优越性（表3）。
在我们的分析中要了解某些特定的变量是否（例如，皮肤色素沉着，血氧传感器的位置，血氧仪制造商，升压药使用，PEEP以及方法中所提到的其他因素）与估算的精度变化有关，采用这些预测因子的模型在估算准确性方面可以忽略不计。估算的AUC最多增加1%。值得注意的是，只有5.6％的ABG与不足的脉搏血氧仪波形有关。
同样，当评估初始ABG结果是否可以提高后来的ABGs的估算准确性时，没有一种方法能实质性地提高估算的准确性。
五、讨论
在这项从ICU机械通气患者中获得ABGs的临床大型，前瞻性，多中心研究中，我们在外部验证了之前的回顾性观察，即根据脉搏血氧饱和度评估低氧血症的程度时非线性估算是最佳方法。尽管在机械通气患者中，所有测试的估算方法都具有合理的精度，但从整体上看，基于生理的非线性估算方法似乎是最佳的，尤其是当PaO2/FiO2比值较低时。在符合ARDS标准的患者中，当ABG的SpO2≤96％时，准确度最高。
筛查存在与ARDS一致的低氧血症最相关的AUC分析证实，基于生理的非线性估算PaO2/FiO2优于其他的估算方法。对于高SpO2和高SpO2/FiO2值的患者来说，这些估算不太准确。与我们最初的期望相反，没有任何变量在很大程度上与较高或较低的精度相关联，这表明常规使用这种方法不需要测量额外的变量。在这方面，我们的发现与以前的研究不同，以前的研究认为PEEP与PaO2/FiO2估算的准确性之间存在相关性。由于研究的ABGs中只有二十分之一与低质量脉搏血氧仪波形相关联，所以我们猜测将估算限制在优等质量波形的情况下也是合理的。基于生理原理和我们的亚组分析，通过对高SpO2的患者向下滴定FiO2，限定评估ABGs的SpO2≤96％，似乎也是合理的。
我们的研究有两个关键优势，区别于先前的对ARDS患者或ARDS高危患者根据SpO2/FiO2估算PaO2/FiO2的研究，包括我们自己的回顾性研究：它是前瞻性的—SpO2和PaO2实时相关性—并且是多中心的。我们的研究设计使我们能够以一种可概括的方式来评估估算的准确性以及血氧仪波形、血氧仪类型和位置、皮肤色素沉着、体温以及其他相关变量的相关性。
我们的研究有局限性。由于资源限制，我们无法记录研究ICU中的所有ABGs，无法获得研究患者的结果数据。因此我们无法排除可能影响普遍性的确定偏倚，我们无法确定错误的估算是否与死亡率或其他的患者预后相关。对于SpO2≤96%的患者，PaO2/FiO2在300以上非常罕见，特别是符合ARDS其他标准的患者，AUC的测量精度不可靠的。非线性估算的误差仍然低于其他估算方法。然而，基于SpO2/FiO2识别轻度ARDS可能会比较困难。虽然非线性估算方程过于复杂无法轻易地手工计算，我们提供了一个查找表（表E5）；在ROSE研究中已经使用了类似的查找表。
六、结论
由于SpO2和PaO2之间的关系是生理S型，因此使用非线性估算方法似乎比其他根据脉搏血氧饱和度估算PaO2/FiO2的方法更为可取。这种估算方法在相关诊断阈值对ARDS显示出良好的识别力，尽管对轻度ARDS的特异性较低，特别是给予高FiO2让SpO2持续高于96％时。不再推荐使用线性或对数线性估算法。
