在插管率方面高流量鼻导管氧疗优于传统氧疗而劣于无创通气：一项系统回顾及荟萃分析
江苏省人民医院 老年ICU 周静
High-flow nasal cannula oxygen therapy is superior to conventional oxygen therapy but not to noninvasive mechanical ventilation on intubation rate: a systematic review and meta-analysis
Huiying Zhao1*†, Huixia Wang1†, Feng Sun2, Shan Lyu1 and Youzhong An
Critical Care, 2017, 21:184
【摘要】
背景：在呼吸衰竭患者中，高流量鼻罩吸氧（HFNC）是一种新的疗法。其疗效是否优于传统氧疗（COT）或无创呼吸机通气（NIV）仍不清楚。本研究目的是研究在成年急性呼吸衰竭患者中，高流量鼻罩吸氧的疗效是否优于传统氧疗或无创通气。
方法：在电子数据库中，对截至到2016年10月20日的文献进行了回顾。只有将HFNC与COT或NIV对比的随机临床试验才能入选。插管率是主要结果；机械通气率，呼吸机支持升级率和死亡率是次要结果。
结果：包含3459名患者的11项研究（HFNC，n=1681名）被选入。有8个研究对比了HFNC和COT，两个研究对比了HFNC与NIV，还有1个研究将三种方式进行了对比。与COT相比时，HFNC在插管率（OR 0.52, 95% CI 0.34 to 0.79, P= 0.002），机械通气率（OR 0.56, 95% CI 0.33 to 0.97, P= 0.04）和呼吸支持升级率（(OR 0.45, 95% CI 0.31 to 0.67,P< 0.0001）呈显著下降，而在死亡率上没有明显差异（OR 1.01, 95% CI 0.67 to 1.53, P = 0.96）。与NIV比较时，HFNC在插管率（OR 0.96; 95% CI 0.66 to 1.39, P = 0.84），呼吸支持升级率率（OR 1.00,95% CI 0.77 to 1.28, P = 0.97）或死亡率（OR 0.85, 95% CI 0.43 to 1.68, P = 0.65）上没有明显差异。
结论：与COT相比，HFNC降低了插管率、机械通气和呼吸支持升级率。与NIV相比，HFNC则无明显差异。仍需大型的随机对照试验来证明我们的研究结果。
试验注册：PROSPERO 2016年5月25日，国际预期登记册系统评估，登记号CRD42016039581。
关键词：高流量鼻罩吸氧（HFNC），传统氧疗（COT），无创呼吸机通气（NIV），插管，死亡率
一、研究背景
高流量鼻罩吸氧是一种目前在成年急性呼吸衰竭患者中，相对新且使用率逐渐升高的疗法[1]。HFNC能通过鼻套管输送热湿化的氧气，也能提供更高和可预测的气体流量（最大流量60L/min）和氧浓度（FiO2）（达到100%）[2-4]。
HFNC与传统吸氧疗法对比，具有以下优点：（1）高流动率与患者的吸气流动率是相匹配的，能产生正压效果[5,6]和降低解剖死腔[7]；（2）HFNC能输送可预测的和持续的氧浓度[8]；（3）HFNC能增加氧合指数，能降低室内空气的带走效应和氧气的稀释[1,2]；（4）吸入热湿化的气体能够增加纤毛运动和痰液的清除[3,9]；（5）能降低上呼吸道阻力、呼吸做功[10]，也能提高胸腹同步性[11,12]。基于以上优点，一些研究发现HFNC能够增加舒适度[13-15]、提高氧合[12,14-17]和在成年患者中降低呼吸困难评分[3,12,14,17]。然而，对治疗结果目前意见还未统一（例如插管率、呼吸支持升级率和死亡率）[13,18-22]。
与HFNC相比，NIV能产生更高的气体流动率和气道正压，但其舒适性差，也有许多并发症[23,24]。近期，精心设计的随机对照试验还未能区别HFNC与NIV在插管率和死亡率上的差异[18,25]。为了降低复杂性，一个最近发表的荟萃分析表明，比较HFNC与COT和NIV时，死亡率和插管率没有显著差异[26]。这个研究的结果可能存在一定的误导性：首先，COT与HFNC在作用机制和临床应用上有很大差别；其次，联合COT与NIV不仅增加了患者的异质性，还增加了统计偏倚的可能。分别比较HFNC与COT和NIV应该可能表现出更多的结果。Maitra等人的一个包括了6个随机对照试验的荟萃分析，在HFNC与其他氧疗方式或NIV中，仅对比了高级呼吸支持的预后，并无显著差异’。荟萃分析中只有少量的研究使其应用受到了限制。
二、研究目的
我们进行了一个荟萃分析，来研究成年呼吸衰竭患者在使用HFNC与COT或NIV时，在插管率、机械通气率和呼吸支持升级率和死亡率上的差异。
三、研究方法
本篇文章所用的系统回顾分析方法参考系统回顾和荟萃分析（PRISMA）指南。
(一) 检索策略
利用电子和手工检索方法，没有语言限制，检索时间从Cochrane、Embase 、Ovid Medline建立起到2016年10月20日。使用以下检索条件：‘hfnc’, ‘hfnp’,‘hhfnox’, ‘hfno’, ‘(high flow) adj5 nasal’, ‘(high flow) adj5 oxygen’,‘high-flow adj5 nasal’ and‘nasal adj5 (high flow)’。具体检索策略可见附录1.此外，我们手动检索了clinical trials.gov和相关的随机对照实验、荟萃分析及系统评价等研究。所有包含的文章的引用也被手动检查以识别其他符合条件的研究。检索结果由两名研究者（HYZ and HXW）独立分析，无法取得共识时由所有研究员共同仲裁。
(二)纳排标准
纳入标准：1、研究类型：随机对照研究 ；
2、人群：接受氧疗的成年呼吸衰竭患者；
3、干预：HFNC与COT 或 NIV的比较；
4、评估结果：插管、机械通气(包括无创及有创机械通气、呼吸支持升级(HFNC,NIV或插管)和死亡率。
对于一个研究机构发表的重复数据，我们只纳入最新的。
排除标准：回顾性分析、回顾性研究、观察性研究、病例报告、动物研究、未成年人的研究、只涉及心理的研究、无关的研究（例如，未使用HFNC患者），重复报告，重复研究（关于研究的评论文章、对实验数据的二次分析），不是英文或中文的研究，也不是非随机试验。
我们研究的首要目的是去分析HFNC 与 COT 或者 HFNC 与 NIV相比是否有相似的插管率。次要研究目的是分析HFNC与COT是否有相似的机械通气率和升级呼吸支持方式及死亡率。
(三)提取数据
两名研究员（HYZ和HXW）使用预定义的数据提取表独立提取数据。分歧通过讨论解决或由第三方研究员（FS）仲裁。提取的数据包括研究ID（包括第一作者名字和出版年份），国家，研究设计，控制方法、治疗时间、主要和次要结果和临床结局。我们还分析了补充文件，并且必要时与作者联系以获取更多详细信息。
(四)证据评估和发表偏倚
两名独立分析员使用了RevMan5.3软件评估所有纳入研究的偏倚风险[29]。该评估软件包含七个不同的领域：随机分配方法、分配方案隐藏，盲法、结果评估中的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。基于试验方法，每一个被评定为“是”、“否”或“不清楚”，以反映高、低风险或不确定的偏倚风险。两名研究员（HYZ和HXW）独立判断。分歧通过讨然后由第三方研究员（FS）仲裁。
漏斗图被用来评估发表偏倚的可能性，并在RevMan 5.3软件中施行。采用了Egger回归测试法漏斗图的不对称性[30]，并使用Stata 12.0分析。
(五)证据质量分级
我们采用了GRADE方法评估在以下几个方面的主要和次要结局证据的总体质量：偏见、不一致的风险，间接的不精确性和发表偏倚。这些被归类为极低、低、中、高[31]。
(六)统计分析
采用RevMan 5.3软件进行统计分析数据。结合所有的试验数据来估计插管、机械通气、呼吸支持升级和死亡率的比值比（OR）和95%可信区间（CI）。通过Mantel-Haenszel法来估计。分析使用一个随机的影响模型。异质性是使用加权测试Mantel-Haenszeχ2检测和使用I2量化值，这将用于描述有效性和可变性的百分比，表明这些是由于异质性而非抽样误差所引起。I2处于25 - 50%的表示很低， 50 - 75%表示中度，> 75%表示高非均质性。> 50%可能被认为是实质的异质性。0.1的P值已表示异质性有统计意义。对亚组间的差异进行分析，并用P值表示，P值小于0.05被认为有统计学显著差异。
(七)亚组分析
我们利用亚组分析来评估不同方式氧疗对临床结果可能产生的影响，使我们能够探讨引起组间差异性可能的原因。在HFNC 与 COT的比较中，我们首先观察不同氧疗方式对拔管后发生急性呼吸衰竭病人和因其他原因发生急性呼吸衰竭病人的治疗效果有无差异。其次我们评估了从COT升级为HFNC与那些没有升级的治疗效果。此外，我们还比较了单中心与多中心随机对照试验研究的结果。
四、研究结果
(一)研究识别及选择
数据库初步搜索出754篇文章，其他来源有24篇文章。删除副本后，根据标题和摘要筛选了601篇文章，以确定潜在的合格试验。有全文26篇进行了评估，15篇被排除：8篇不是随机对照研究[10,15,16,33-37]；1篇不是英语或汉语[38]；4篇不包括我们的荟萃分析的结果[39-42]；1 篇高流量吸氧为了气管镜而不是治疗[43]。最终，共有10项随机对照研究（11篇，1项研究比较三组）被纳入荟萃分析[13,18-22,25,44-47]，最终纳入了3459名受试者。PRISMA流程图如图1所示。
图1 研究流程图
本荟萃分析中包含的个别研究的特点见表1。有一个研究，发表了两篇：高流量吸氧 vs 传统氧疗[19]和高流量吸氧 vs 无创通气[25]。8项着眼于高流量吸氧 vs 传统氧疗[13,19-22,44-46]，2项研究着眼于高流量吸氧 vs 无创通气[25,47]，另一项研究高流量吸氧与另二者比较[18]。两项研究[13,20]在急诊进行，其他都在ICU。八例是多中心研究。两项研究在澳大利亚[13,44]，三项在法国[18,45,47]，三项在新西兰[20,22,46]，两个在西班牙[19,25]，一项在意大利[21]。
表1 纳入Meta分析的11项研究主要特征
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在这项荟萃分析的所有随机对照研究中，大多数被评估为低风险的偏倚（分配序列的隐藏，对结果双盲评估，不完整的结果数据和选择性结果报告）。最值得注意的是，因为高流量吸氧\传统氧疗\无创通气之间的显著差异，双盲法是不可能应用在这些研究中。因此，所有研究中实施偏倚被视为最大风险。其他类型的偏倚包括经济干预。其中有7篇[13,18-20,44-46]说明其试验设计、数据分析与商业干扰无关；然而，另三项研究[ 21, 22, 47 ]没有对此作出澄清。此外，在两项研究[45, 47]中，随机方法没有说明，因为他们没有描述随机化的具体方法。每个研究中总结偏倚的风险显示在图2 、3和附件3。 |
图3 Cochrane总体偏倚风险
漏斗图在视觉上进行了检查，并没有显示出发表偏倚的证据（图4）。回归测试表明非对称测试对任何终点没有意义，包括高流量吸氧 vs 传统氧疗的插管率（OR −0.48，95% CI −2.45、1.65，P = 0.65）；高流量吸氧 vs 无创通气（OR 0.27，95%CI −331.57、345.82，P = 0.83），次要结果，高流量吸氧与传统氧疗的机械通气率（OR −0.56，95%CI −2.80，1.72，P = 0.59），高级率（OR −1.73，95%CI −3.35，0.52，P = 0.13），死亡率（OR −0.28，95%CI −3.17，2.65，P = 0.80）；高流量吸氧 vs 传统氧疗的高级率（OR 0.60，95%CI −125.28，137.65，P = 0.66），死亡率（OR -0.75，95%CI -203.51，180.89，P＝0.80）（附件4）。
GRADE证据支持使用GRADEpro软件，结果如下：对高流量吸氧和传统氧疗，插管率和高级率证据被认为中等，而对机械通气率和死亡率的证据被认为是低的。导致RCTs降级的主要原因是缺乏双盲，机械通气率是不一致的，死亡率是不精确的。
对于高流量吸氧 vs 无创通气等级质量证据的评价，对插管率和死亡率的证据质量被认为是非常低的，主要是因为缺乏双盲，不一致性和不精确性。在呼吸支持高级率证据的质量被认为是低的，其主要原因是缺乏致盲和不精确等。调查结果见表2和表3。
表2 纳入HFNC和COT比较的Meta分析证据质量
表3 纳入HFNC和NIV比较的Meta分析证据质量
(二)主要结果
与传统氧疗相比，高流量吸氧与明显插管率降低相关（OR 0.52，95%CI 0.34 to 0.79，P = 0.002；M-H随机；n = 1854；异质性I2 = 9%，P = 0.36）（图5a）。
高流量吸氧和无创通气在插管率上无差异（OR 0.96，95%CI 0.66 to 1.39，P = 0.84；M-H随机；n = 1651；异质性I2 = 53%，P = 0.12）（图5b）。
图5 气管插管率的比较
(三)次要结局
九个RCTs，招募1914例患者，表明高流量吸氧显著降低机械通气率（OR 0.56，95%CI 0.33 to 0.97，P = 0.04），并且异质性适中（I2 = 60%，P = 0.01，M-H随机）（图6a）。
高流量吸氧组与传统氧疗组相比，呼吸支持高级率也明显降低（OR 0.45，95%CI 0.31 to 0.67，P＜0.00001），且异质性低（I2 = 34%，P = 0.15，M-H随机）（图6b）。只有五篇RCTs[18-22]表示高流量吸氧 vs 传统氧疗治疗下死亡率没差异（OR 1.01，95%CI 0.67 to 1.53，P = 0.96；M-H随机；n = 1497；异质性I2 = 0%，P = 0.52）（图6c）。
图6 HFNC和COT次要终点的比较
三项RCTs纳入1651例患者进行高流量吸氧和无创通气对比。在呼吸支持高级率没有显著差异（OR 1.00，95%CI 0.77 to 1.28，P = 0.97；M-H随机；异质性I2 = 17%，P = 0.30）（图7a）和死亡率无差异（OR 0.85，95%CI 0.43 to 1.68，P = 0.65；M-H随机；异质性I2 = 69%，P = 0.04）（图7b）。
图7 HFNC和NIV次要终点的比较
(四)高流量吸氧 vs 传统氧疗的亚组分析
1.急性肾功能衰竭的原因
亚组分析表明，四个试验包含了拔管后ARF患者[19,21,22,44]，它们的插管率显著降低（OR 0.37，95%CI 0.20 to 0.70，P = 0.002；M-H随机；n = 1128；异质I2 = 10%，P = 0.34）。然而，其他四个试验由于其他原因纳入急性肾衰患者[13,18,20,45]，在插管率上无显著差异（OR 0.72，95%CI 0.44 to 1.19，P = 0.20；M-H随机；n = 726；异质性I2 = 0%，P = 0.73）。
2.高级阶段
在亚组分析中，当传统氧疗不被允许高级至高流量吸氧时（18-21，45），观察到显著减少（OR 0.51，95%CI 0.32 to 0.81，P = 0.004；M-H随机；n = 1258；异质性I2 = 21%，P = 0.28），传统氧疗是不允许进行到高流量吸氧[18-21,45]。然而，当传统氧疗允许高级至高流量吸氧时[13,22,44]，无显著性差异（OR 0.70，95%CI 0.09 to 5.37，P = 0.73；M-H随机；n = 596；异质性I2 = 23%，P = 0.27）。
3.研究设计类型
两个单中心试验[20, 22]的亚组分析中，插管率没有差异（OR 1.01，95%CI 0.06 to 16.73，P = 1.00；M-H随机；n = 663；异质性I2 = 55%，P = 0.14）。然而，六个多中心临床试验[13, 18, 19，21, 44, 45]，插管率有明显差异（OR 0.51，95%CI 0.34 to 0.77，P = 0.001；M-H随机；n = 1191；异质性I2 = 6%，P = 0.38）。亚组分析的主要和次要结果显示在附件5中。
五、讨论
研究发现，与成年呼吸衰竭患者应用传统氧疗相比，高流量吸氧可显著降低插管率，机械通气和高级呼吸支持水平，但死亡率无差异。另一方面，与无创通气相比，插管率、高级呼吸支持或死亡率无显著性差异。
我们的研究结果与近期两篇高流量吸氧在成年患者的荟萃分析有所不同[26,27]。我们的分析在其他作者发布前在PROSPERO网站注册，并且纳入更多RCT研究（11项RCT研究包括3459名患者）；Maitra等只纳入6项RCT研究，并只比较高级呼吸支持的预后，而结果显示高流量吸氧与常规氧疗或无创通气无显著差异’。我们研究了高流量吸氧的预后更多指标，包括插管率、机械通气率、高级呼吸支持率以及死亡率。再者，我们比较高流量吸氧与传统氧疗或无创通气的多种预后预测指标以降低人群异质性、样本的人群偏倚。
我们的荟萃分析表明与传统氧疗相比，高流量吸氧显著降低插管率、机械通气和高级呼吸支持水平。因高流量吸氧可输送加温加湿氧气，高流率氧，具有正压效应并可促进分泌物清除[3,4]，故其比传统氧疗存在优越性。然而，与传统氧疗相比，高流量吸氧并不降低死亡率，这可能是由于导致呼吸衰竭病因的复杂性。Frat等[18]纳入的呼吸衰竭入住ICU的患者多数存在社区获得性肺炎。Jone等[20]纳入的呼吸衰竭入急诊的患者多数由COPD所致。另外三项RCTs研究纳入的病例包括拔管后呼吸衰竭[19,21,22]，Parke等[22]心脏术后呼吸衰竭。另外，在三项RCTs[13,22,44]研究中，传统氧疗可逐步加强至高流量吸氧，亚组分析显示两组插管率无显著差异，这提示常规氧疗失败可早期转变为高流量吸氧，我们需关注到某些患者无法耐受高流量吸氧，Jones的研究[20]中，172名患者中11人无法耐受高流量吸氧而只能接受常规氧疗。最终，在呼吸衰竭患者延长高流量吸氧疗程可导致插管延迟并增加死亡率[48]。
无创通气已证实[49,50]在呼吸衰竭的患者，特别是COPD急性加重患者和急性心源性肺水肿患者中，可显著改善气体交换，减少插管率和死亡率。与无创通气相比，高流量吸氧存在如下优势，舒适性好，花费低廉，加速分泌物清除[34]，导致预后差的副反应低[18]。我们所纳入的三项RCTs研究显示高流量吸氧和无创通气在插管率和死亡率无显著差异，这就提示至少在低氧呼吸衰竭的患者，高流量吸氧并不比无创通气差。在三项RCTs研究中，Frat等[18]纳入的患者为因急性低氧呼吸衰竭入住ICU，并排除慢性呼吸衰竭及心源性肺水肿。Stephan等[47]的研究纳入心胸外科术后低氧患者，Hernandez等[25]纳入的患者为拔管后呼吸衰竭并剔除高碳酸血症。COPD急性加重及急性心源性肺水肿患者还需进一步研究。
部分RCTs[19,22,25]研究表明氧疗方式的不同并不影响住ICU时间。Parke等[22]的研究表明高流量吸氧与传统氧疗无差异（高流量吸氧 33.4 h VS 传统氧疗 28.9h，P=0.08），Hernandez等[19,25]的研究表明高流量吸氧与传统氧疗住ICU时间相似（高流量吸氧6天IQR 2-8 VS传统氧疗6天IQR 2-9，P = 0.29），高流量吸氧与无创通气相似（高流量吸氧9天IQR4-19 VS 无创通气10.5天IQR5-19，P =0.23）。因此，未来需要更多RCT研究。
我们的荟萃分析存在一些不足。首先，纳入研究的呼吸衰竭患者的病因存在异质性。荟萃分析纳入的研究为各个研究者所独立实施，这些研究中的研究对象或干预措施的差异变化某些程度上影响结果；因此，我们使用随机效应模型保证结果更加严谨和易于评估。亚组分析显示高流量吸氧更适用于拔管后急性肾衰患者；其次，疗程和高流量吸氧及无创通气参数的变异可增加异质性；再次，因高流量吸氧、传统氧疗及无创通气三者的显著差异导致双盲无法实现，所以，所有的RCTs研究存在高度实施偏倚。最后，虽然多数文章表示研究设计及数据分析并不受商业赞助，但荟萃分析纳入的所有研究均得到Fisher和Paykel Healthcare机构的赞助。
六、结论
总之，较之传统氧疗，高流量吸氧降低气管插管率、机械通气和高级呼吸支持率。与无创通气相比，高流量吸氧也是类似的结果。有必要进行大规模的随机性对照实验来证实我们的发现。
