李玲，教授、博士生导师，东南大学附属中大医院院长助理、内分泌科主任。中华医学会糖尿病学分会青年委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员、江苏省医学会糖尿病分会副主任委员，江苏省中青年领军人才、江苏省“青年科技奖”获得者。主持国家自然科学基金重点国际合作等项目 6 项，国家工信部 5G+ 健康医疗课题负责人，国家重点研发干细胞子课题负责人，以通讯作者（含共同）在 Nat Commun、Adv Sci、Diabetes & Metab、Pancreas、JCEM、Drugs、ACS Nano、Adv Mater 等国际主流期刊发表 SCI 70 余篇，获得 F1000 “Exceptional” 推荐，被Lancet、JAMA、Diabetes Care 等权威期刊他引 1091 次。以第1完成人获国家教育部科技进步二等奖、中华医学科技奖二等奖、江苏医学科技奖一等奖、江苏省新技术引进一等奖，申报/授权国家发明专利 12 项。

一、项目国内外研究现状

随着社会的发展，糖脂代谢失衡导致的 2 型糖尿病（T2DM）、脂肪肝等代谢性疾病的发病率呈快速上升和低龄化趋势。2021 年全球约 5.37 亿成年人患有糖尿病，中国约占 25%；糖尿病患者的脂肪肝患病率为 55.5%；是国家经济社会发展的重大公共卫生问题。深入探究糖脂代谢稳态的调控机制对代谢性疾病的防控至关重要。

T2DM 主要病理特征是胰岛 β 细胞损伤和胰岛素抵抗，二者相互影响，形成恶性循环，促进糖尿病的发生发展。传统上认为胰岛 β 细胞功能基因是通过调控胰岛素水平影响机体血糖稳态，而与胰岛素敏感性无关。肥胖是 T2DM 的易感因素，肥胖促进靶组织的胰岛素抵抗，对 β 细胞产生不利影响，导致胰岛素含量降低，对葡萄糖的反应分泌胰岛素的能力减弱，增加 β 细胞凋亡。分别针对维持 β 细胞功能和提高胰岛素敏感性的胰岛β 细胞功能靶向治疗策略，仅能解决致病原因之一，干预效果并不理想。因此，鉴定能同时调节胰岛 β 细胞功能损伤和胰岛素抵抗的靶点分子，可为 T2DM 预防和治疗提供新策略。近年来，非编码RNA在表观遗传调控中的重要作用成为热点。目前已经发现, 许多调控胰腺发育和β细胞质量的miRNA分子, 包括miR-7, miR-15/16, miR-19b, miR-26a,miR-124a, miR-130b, miR-342, miR-375, miR-382等。由于代谢研究的系统性、整体性、动态性等特点，多种非编码 RNA 的协同作用网络及远端组织的代谢调控，将揭示基因表达调控的基本规律，发现和鉴定潜在的新靶点分子，为代谢性疾病的预防、诊断和治疗提供新的契机和思路。

血糖稳态系统由多个参与葡萄糖调控与利用的器官所组成，其中胰腺、肝脏、肠道是三大血糖调控核心器官，在感知到血糖水平变化后，自主通过一系列作用对血糖进行调控，从而维持葡萄糖稳态。循环中的非编码 RNA 可以作为一类促进代谢器官交流的新内分泌因子，在不同细胞、组织与器官之间传递。胰腺可通过循环外泌体以远距分泌的方式调控肝脏关键信号通路而缓解肝胰岛素抵抗，在代谢器官交流中发挥重要作用。肠道是消化、吸收各种膳食营养的重要场所，也是调节机体糖脂代谢稳态的主要器官。肠道可感受各种不同的营养信号，与胰腺、肝脏等代谢器官相互作用，形成复杂而又精细的糖脂代谢时空调控网络，发挥调节糖脂代谢稳态的“前哨”与“枢纽”作用。因此，循环中的非编码RNA 及激素等生物标志物不仅可作为代谢相关疾病早期诊断及监测指标，更有望成为治疗的有效靶点，为代谢性疾病的发生、发展和治疗提供了新的视角和靶标。

在糖尿病、肥胖和肝脂肪变进程中，外泌体及其携带的“分子快递” miRNA 在细胞和器官之间的交流中起着重要作用，激活星状细胞导致纤维化。如能有效抑制星状细胞活化，将延缓甚至逆转纤维化。然而，由于纤维化时 ECM 大量沉积，形成物理屏障，严重阻碍药物输送，限制治疗效果，目前尚无有效干预策略。近年来，已有多项研究通过构建聚合物胶束、聚合物纳米粒，脂质体等作为小分子、肽、基因等的靶向递送平台，并进一步修饰各种特异性配体，实现细胞或细胞器的靶向递送，减少不良反应，共载不同机制的抗纤维化药物，通过协同作用提高疗效。纳米靶向递药系统已经在肝脏、肺、心脏等纤维化治疗中展现出卓越的治疗前景。因此，基于已鉴定的新靶点分子，开发稳定高效的靶向递送技术将为重塑糖脂代谢稳态平衡提供安全高效的载体平台，阻抑疾病的发生发展。
      二、获奖项目成果简介

糖脂代谢是机体能量与物质来源的重要生命过程，其稳态平衡是机体应对内外时空环境变化的重要保障。糖脂代谢失衡会促进糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等一系列慢性疾病的发生发展，给社会造成沉重的医疗和经济负担。本团队在国家自然科学基金重点国际合作等项目资助下，围绕代谢性疾病的发生机制、诊疗靶标、转化策略等开展科研攻关，取得了一系列创新成果：

（一）发现代谢调控物质，解析调节糖脂代谢的器官间对话与协同调控网络：该项目发现并鉴定同时调节胰岛 β 细胞功能损伤和胰岛素抵抗的靶点分子miR-26a，其不仅能以自分泌方式调节胰岛分泌，还可由外泌体转运至外周代谢性组织，广泛影响肝脏、白色脂肪及棕色脂肪等靶器官重要代谢调控因子的表达，协同改善机体代谢状态。该项目阐述了一系列基于 β 细胞外泌体的器官间通讯新机制，为代谢性疾病治疗提供理论依据。

（二）鉴定糖脂代谢失衡的新型生物标志物，为代谢性疾病的诊治提供新靶标：糖稳态调控系统精密、复杂而有序，除血糖调控的核心器官（胰岛、肝脏和肠 道）协同发挥作用以外，胰腺内、外分泌系统之间也有密切的信息交流，维持葡萄糖稳态平衡。该项目揭示胰腺损伤后，胰腺外分泌产生胰岛再生蛋白PSP/reg，促进胰岛β细胞再生修复。血清 PSP/reg 水平在糖尿病高风险、糖调节受损人群中逐步升高，并与 T2DM 病程及 HbA1c呈正相关，为阐明疾病发展过程中胰腺内、外分泌之间的互作模式和信息对话提供了新证据，为开展糖尿病的一级预防开辟了新领域

（三）构建纳米靶向药物递送创新体系，开发糖脂代谢研究的前沿技术：该项目基于已鉴定的新靶点分子开展药物研发工作，同时借助获得国家发明专利授权的共递送技术，协同创新，克服纤维化病理屏障阻碍药物输送困境，开发胶原消融型纳米递送体系，实现载体高效递送、药物靶向释放及纤维化早期逆转。借助类器官和器官芯片突破性技术，系统构建了一系列功能性的 3D 组织器官模型和类器官芯片创新体系，为复杂代谢性疾病的研究提供了新策略和前沿技术。

三、项目作用和意义

该项目由基础研究专家、临床医学专家与药剂学专家多学科深度融合，运用基因组学、蛋白组学等方法，从单器官到组织间应答协调等多层次对糖脂代谢稳态失衡发病机制进行探讨，多角度对代谢水平进行评估；并构建纳米靶向药物递送体系，开创类器官和器官芯片突破性技术，发展代谢健康新策略。研究成果在PNAS、Hepatology、Nature Communications、Science Advances 等国际一流学术期刊上发表，代表性学术论文被 Nature Reviews、Diabetes Care 等国际一流期刊正面评价，并在欧洲糖尿病年会、美国消化病年会等国内外重要学术年会大会发言。获国际发明专利授权2 项，国家发明专利授权 26 项，为糖脂代谢稳态失衡的早期识别、转归判断及指导个体化防治提供理论基础与技术保障。研究成果已经在多家三甲医院和科研院所进行技术和临床应用，同时获得医药产业关注和投资。多单位临床应用证明，糖脂代谢相关生物标志物不仅可作为疾病早期诊断及监测指标，更有望成为治疗的有效靶点，为代谢性疾病的发生、发展和治疗提供了新的视角和靶标。及时监测病情进展，实现疾病的一级预防和早期识别，避免病情延误和严重并发症发生，减轻了个人、家庭及社会负担，对于提高我国医疗产业竞争力及促进社会公共卫生事业长足进步具有重要意义，产生重大社会效益。