基于生物标志物策略早期停用重症患者经验性抗真菌治疗的随机对照研究

陆洋 摘译  虞文魁 校审

Biomarker？based strategy for early discontinuation of empirical antifungal treatment in critically ill patients: a randomized controlled trial

Rouzé A, Loridant S, Poissy J, et al. Intensive Care Medicine, 2017, 43(11):1668-1677.

研究背景

侵袭性念珠菌感染，包括侵袭性念珠菌病、念珠菌血症是重症患者常见病，死亡率仍然高达60%。从血液培养中分离出真菌后24小时内未能尽早给与适当的抗真菌治疗，已被证明是导致念珠菌血症患者死亡的一项独立危险因素。然而，早期诊断侵袭性念珠菌感染仍是具有挑战性的。对于存在可疑危险因素和临床症状的疑似侵袭性念珠菌感染患者，尽管没有微生物或血清学证据，仍建议尽早实施经验性抗真菌治疗。虽然这项策略对死亡率的影响存在争议，但ICU接受全身抗真菌治疗的患者中约三分之二采用这项策略。经验性抗真菌治疗的推荐时间通常是2周，但这项意见推荐强度弱，缺少高质量的循证医学证据。然而疑似侵袭性念珠菌感染患者早期停止经验性抗真菌治疗是很少的。最近IDSA和ESCMID关于念珠菌病管理指南建议使用血清学真菌生物标志物排除侵袭性念珠菌感染的诊断，并指导早期停止经验性抗真菌治疗。在一些ICU和普通病房最常用的生物标志物是检测来源于真菌的细胞壁的血清糖链抗原，如(1,3)-β-D-葡聚糖、甘露聚糖或识别它们的抗体。

最近的两项观察性研究显示(1,3)-β-D-葡聚糖或结合其他生物标志物可以用来指导早期停止抗真菌治疗。然而尚没有随机对照试验评估重症患者能否采取这种策略。

研究目的

确定基于生物标志物策略指导早期停止经验性抗真菌治疗对疑似侵袭性真菌感染重症患者的影响。

研究方法

这项单中心随机对照研究是在法国里尔大学医院的重症监护病房进行的，纳入研究的病例时间跨度为的29个月。研究共纳入110名患者，随机分为两组，一组（生物标志物组）是依据治疗开始时和治疗第4天检测的(1,3)-β-D-葡聚糖、甘露聚糖及抗甘露聚糖来决定经验性抗真菌治疗的时间，而另一组（常规治疗组）治疗时间则为国际指南推荐的14天。纳入标准为（1）年龄大于18岁，（2）首次经验性抗真菌治疗，根据有侵袭性念珠菌感染的危险因素或者持续性发热和/或血流动力学不稳定的临床症状，（3）预期的住院时间至少为6天。(1,3)-β-D-葡聚糖建议的阳性限值为80pg/ml。甘露聚糖与抗甘露聚糖建议的阳性限值为125pg/ml和10 UA/ml。早期停用经验性治疗定义为7天内完全停止抗真菌治疗。主要结局为早期停用经验性抗真菌治疗生存患者的百分比。次要结局包括抗真菌治疗持续时间；随后确诊为侵袭性念珠菌感染的患者比例；持续抗真菌治疗的患者比例；随后发现耐药念珠菌属定植患者的比例；机械通气天数；ICU停留时间，28 d病死率和ICU死亡率。

研究结果

一、总共有110名患者入组，一个患者随后撤出研究，没有进行分析。最终，生物标记组（干预组）和常规治疗组（对照组）分别为54名和55名患者。（图1）

二、患者的特点

两组患者的基础特征差异无统计学意义。氟康唑和卡泊芬净为两组首次抗真菌治疗的主要方案。（图2）

图2

三、结局

生物标志物组有29/54例（54%）患者早期停止经验性抗真菌治疗，常规治疗组为1/55（2%）[p < 0.0001, OR (95% CI) 62.6 (8.1-486)]。与常规治疗组相比，生物标志物组经验性抗真菌治疗的时间明显缩短。但是，两组随后确诊为侵袭性念珠菌感染的患者比例无显著差异(4/54 (7%)vs 1/55 (2%), p = 0.21)。两组持续抗真菌治疗的患者比例，机械通气天数，28 d病死率和ICU死亡率均无显著性差异。常规治疗组和生物标志物组在药物费用、ICU停留时间或总费用方面无显著差异(29,450.04€ ± 23,692.92 vs 28,881.01€ ± 18,175.62)。（图3）

图3

讨论

在疑似侵袭性念珠菌感染的重症患者中，与常规治疗策略相比基于反复的真菌生物标志物检测策略显著增加了早期停止经验性抗真菌治疗患者的比例。采用生物标志物策略显著减少了抗真菌治疗总时间。本研究显示通过生物标志物策略停止经验性抗真菌治疗对确证或可能的侵袭性念珠菌感染、无机械通气天数、ICU住院时间或死亡率无不良影响。Martínez-Jiménez等最近进行了一项前瞻性观察性研究，发现连续生物标志物测定[包括(1,3)-β-D-葡聚糖]在及时停止疑似侵袭性念珠菌感染患者接受不必要的经验性抗真菌药物方面发挥了潜在作用。其对确诊侵袭性念珠菌感染的患者，特别是在ICU患者中，有高度的敏感性和阴性预测价值，可以停止31%的患者继续经验性抗真菌治疗。在常规治疗组中，仅有1例（1/40，占3%）存活患者在7天内停止经验性抗真菌治疗。同样，我们在一项回顾性研究中观察到262名疑似或已证实的侵袭性念珠菌感染患者中10%的患者在6天内停止抗真菌治疗。通过生物标志物策略减少抗真菌治疗的持续时间，减少不合理使用抗真菌治疗的有害影响，包括毒性、增加真菌耐药性、药物相互作用和不必要的费用。使用多种生物标志物组合评估可能会增加患者的安全性。

这项研究还存在一些局限性。首先本研究是在单中心进行的，因此，结果可能无法推广到所有的ICU患者，特别是在侵袭性念珠菌感染的发病率较高的ICU，因为这会对真菌生物标志物预测值产生影响。一些特殊患者如外伤、手术、或心血管术后的情况也不能确定。其次，该研究排除了中性粒细胞减少和免疫抑制患者。然而，最近的研究发现在合并血液系统恶性肿瘤重症患者中（1,3）-β-D-葡聚糖阴性预测值为94%。相反，在低危人群中使用生物标志物策略可能导致不合理的继续经验性抗真菌治疗，因为所用生物标志物的阳性预测值是中等的。总之，本研究显示使用生物标志物策略有可能使得医生能够安全地早期停止抗真菌药物。

结论

使用基于生物标志物策略提高了早期停止疑似侵袭性念珠菌感染患者经验性抗真菌治疗的百分比。

原文见附件：upfile/File/201712/10/21571524.pdf