应用临床数据对比保险报销数据，评估2009-2014年美国脓毒症的发病率和变化趋势
苏北人民医院 陈齐红 译
Incidence and Trends of Sepsis in US Hospitals Using Clinical vs Claims Data, 2009-2014
Chanu Rhee, MD, MPH; Raymund Dantes, MD, MPH; Lauren Epstein, MD, MS; David J. Murphy, MD, PhD; ChristopherW. Seymour, MD, MSc;Theodore J. Iwashyna, MD, PhD; Sameer S. Kadri, MD, MS; Derek C. Angus, MD, MPH; Robert L. Danner, MD; Anthony E. Fiore, MD, MPH;John A. Jernigan, MD, MS; Greg S. Martin, MD, MSc; Edward Septimus, MD; David K.Warren, MD, MPH; Anita Karcz, MD, MBA; Christina Chan, MPH;John T. Menchaca, BA; RuiWang, PhD; Susan Gruber, PhD; Michael Klompas, MD, MPH; for the CDC Prevention Epicenter Program
JAMA. 2017;318(13):1241-1249
引言：基于药品报销数据分析，脓毒症的发生率逐年增加，但病死率逐年降低。然而，这些数据缺乏真实性，并受诊断标准和疾病编码不同的影响。
目的：旨在使用不同医院电子病历记录（EHR）系统的详细临床数据，评估美国脓毒症的发病率和变化趋势。
研究设计、地点和人群：对409家教学、社区和联邦医院在2009~2014年期间收治的成年患者进行回顾性队列研究。
方法：根据脓毒症和脓毒性休克定义的第三版国际共识（Sepsis-3）标准，脓毒症为可疑感染并发器官功能障碍。按照Sepsis-3标准对EHR资料进行客观和一致性筛查。
主要结局和观察指标：使用回归模型分析2009~2014年的脓毒症发病率、预后和变化趋势；并与基于药品报销数据的国际疾病分类第9版中严重感染或脓毒性休克编码结果进行比较，最后用Sepsis-3标准对各标准进行确认。
结果：2014年纳入的2901019例成年患者中，按照临床标准，共筛选出173690例脓毒症患者（发病率为6.0%），平均年龄（66.5±15.5）岁，其中女性77660例（42.4%），26061人（15.0%）在院内死亡，10731人（6.2%）出院至临终关怀医院。2009~2014年，按照临床标准诊断的脓毒症发病率保持相对稳定[每年相对改变+0.6%（95% CI，-2.3%~3.5%），P=0.67]，而根据药品报销数据标准诊断脓毒症的发病率逐年增加[+10.3%/年（7.2%~13.3%），P＜0.001]。按照临床标准诊断的脓毒症院内死亡率逐年降低[-3.3%/年（-5.6%~-1.0%），P=0.004]，而如果将死亡和出院至临终关怀医院等结局合并，则无显著性改变[-1.3%/年（-3.2%~0.6%）P=0.19]。相反，根据药品报销数据标准诊断脓毒症的死亡率逐年降低[-7.0%/年（-8.8%~-5.2%），P＜0.001]，死亡或出院至临终关怀医院也显着性降低[-4.5%/年（-6.1%~-2.8%），P＜0.001]。在诊断脓毒症方面，临床标准比药品报销数据诊断更加敏感[69.7%（52.9%~92.0%）vs 32.3%（24.4%~43.0%），P＜0.001]，阳性预测值相当[70.4%（64.0%~76.8%）vs 75.2%（69.8%~80.6%），P=0.23]。
结论和意义：基于EHR的临床诊断标准，2009~2014年409家医院，脓毒症占住院患者的6%，脓毒症发病率、死亡或出院至临终关怀医院都无显著性改变，这与基于药品报销数据分析刚好相反。另外，基于EHR的临床数据比基于药品报销数据可提供更为客观的脓毒症监测评估结果。
背景
脓毒症严重影响人们生命健康。在美国医院它的治疗费用最高，并且是导致病人死亡的主要原因。许多研究表明，脓毒症的发病率正逐年增加，抵消了病死率的下降。
尽管脓毒症如此重要，但是目前尚无可靠地评估脓毒症发病率和趋势的方法。大多数研究使用了药品报销数据，但是随着临床认识的提高，诊断和编码实践及变量定义的改变，报告趋势出现不准确性，发病率和死亡率异质性很大。研究表明使用临床数据进行分析，脓毒症的发生率和结果可能更稳定。
电子健康记录系统得到广泛使用，可以统一使用感染和器官功能障碍的临床标准对脓毒症进行监测。在本研究中，采用脓毒症-3进行公共卫生监测。估计2009-2014年美国脓毒症的发病率和趋势，并与药品报销数据进行比较。
方法
研究设计，数据来源和人群
这是一项回顾性队列研究，采用409家教学医院、社区医院及联邦医院的行政和电子健康记录系统数据。包含六家医疗机构：Brigham and Women’s Hospital, Cerner HealthFacts, Emory Healthcare,Hospital Corporation of America,Institute for Health Metrics,University of Pittsburgh Medical Center health care system,and the Veterans Affairs(VA) hospital system。这几家医院代表了全美医院的急症重症病人的数据资料。
这项研究纳入20岁以上的住院病人，以及2009 - 2014年期间死于急诊室的成年人。研究选择不同的种族，因为先前研究报道了种族与脓毒症发病率和结果之间存在关联。该研究获得哈佛朝圣保健研究所，Partners Healthcare，匹兹堡大学，Emory大学等机构审查委员会的同意。
脓毒症临床监测定义
根据脓毒症-3标准，脓毒症被定义为感染引起器官功能障碍。本研究对感染标准和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分进行调整，以方便使用电子健康记录系统进行回顾性分析。严重感染定义为血培养阳性和需持续使用新的抗生素。最有可能为重症感染的患者是抗生素使用超过四天，且至少有一次静脉使用抗生素。在获得培养结果之前经验性使用抗生素48到72小时的患者予剔除。如果在4天之内死亡或转至其它医院，则允许抗生素使用少于4天。脓毒症标准是在感染的基础上出现1个以上的急性器官功能障碍（需要血管加压药或机械通气，乳酸升高或肌酐、胆红素或血小板计数的改变）。
根据脓毒症-3定义，器官功能障碍是指SOFA评分两分以上。本研究中SOFA评分不包括格拉斯哥昏迷量表，因为大部分患者不需要评估，并且不同的医院评估存在差异。乳酸水平尽管不是SOFA评分的一部分，但鉴于其在确定脓毒症和危险分层中的重要作用，故纳入了2.0 mmol / L或更高的乳酸水平，用于分析脓毒血症发生率，结果和临床特征。
根据脓毒症发生时间，分为院内脓毒症（住院超过3天发生）和院外脓毒症（住院3天内发生）。定义感染性休克为脓毒症病人需要血管加压药，并且血清乳酸水平>大于2.0 mmol / L。由于血培养标本是可疑脓毒症的重要标志，并且在电子健康记录系统中识别相对简单，因此可以用血培养标本作为判断脓毒症的重要依据，但任何临床培养物都需要进行灵敏度分析。
实施
使用病历回顾进行验证
研究者查阅了510个随机选择的住院病历的医疗记录，将其分为达到和未达到EHR脓毒症监测标准的病历。住院病例资料来自马萨诸塞州和格鲁吉亚的3个附属医院和2个社区医院。如果存在明确的或可疑的感染，并且根据Sepsis-3标准SOFA评分比基线升高2分以上，确定为脓毒症。这些病历进行了培养、放射学检查并符合临床特征。可疑感染病历需要医务人员推测疾病是由于感染引起、并按照感染治疗，而且排除其他病因的病历资料。研究者对病例是否符合EHR监测标准或ICD-9-CM标准不知情。
趋势
根据回顾的历史数据（每年至少84家医院）计算2009-2014年脓毒血症发病率和院内死亡率的变化趋势。鉴于全国范围内临终关怀病例逐年增加，还对院内死亡或临终关怀的综合结果进行了分析，以更全面地了解脓毒症结局的趋势。
在评估脓毒血症发生率和预后是否随时间变化时，先做出预先判断是否纳入乳酸标准，这主要根据乳酸检测的比例。然而，需要对乳酸标准进行二次分析来检验这一假设。我们采用了诊断严重感染（995.92）和感染性休克（785.52）的ICD-9-CM明码，以及包括至少1个感染代码和1个器官功能障碍代码或严重脓毒症或感染性休克的明码。为了判断脓毒症的识别和编码是否增加，我们还计算了电子监测指标标记的年住院比例。
统计分析
研究中使用广义估计方程模拟2009 - 2014年脓毒症变化趋势，采用泊松回归模型，调整不同医院特征（体制，地区，教学状况，床位数和年入院人数）和病例混杂因素（住院患者的中位年龄，性别和种族、种族分布以及重症监护室占总住院人数的比例）。使用广义估计方程来解释数据随时间的相关性以及医院水平集合。 并根据地区、规模和教学情况，对医院进行分层，估算2014年住院成人脓毒症的全国加权发生率和死亡率。连续变量用平均值±标准差表示。非正态分布的变量用表示为7个数据集中值的中位数表示。使用SAS-9.3（SAS Institute）和R-3.3.1进行统计分析。P <0.05（双侧）被认为是统计学意义的。
结果
2014年脓毒症发病率、临床特征和预后
2014年的队列分析纳入409家医院的2 901 019例成年患者，约占美国所有成人住院患者的10％。研究医院的特点见表1。有423758例患者出现严重感染，发生率为14.6％（95％CI，14.6％？14.7％），其中32 574例死亡，死亡率为7.7％，（95％CI，7.6％？7.8％）。脓毒症患者173 690例，占住院病人的6.0％（95％CI 6.0％？6.0％）。
脓毒症患者的临床特征见表2。平均年龄为（66.5±15.5）岁，女性比例为42.4％（95％CI，42.2％至42.6％）。合并症包括糖尿病（35.7％[95％CI，35.5％至36.0％]），肺部疾病（30.9％[95％CI，30.7％？31.2％]），肾脏疾病（26.8％[95％CI为26.7％至27.0％]）和癌症（19.7％[95％CI，19.5％到19.9％]）。大多数脓毒症患者入院时就出现脓毒症（86.8％[95％CI，86.7％至87.0％]）。在留置培养结果的280家医院中，17.2％（95％CI，17.0％至17.4％）的脓毒症患者血培养阳性。
2014年，在院的173 690例脓毒症患者中，94 956例（54.7％）住院期间需要收入ICU，27 502例（15.8％）出现感染性休克，26 061例（15.0％）死亡，10 731例（6.2％）出院转至临终关怀医院（表2）。ICU住院中位时间为5（2-6）天。住院中位时间为10（8-12）天。住院期间发生脓毒症患者的住院病死率为25.5％。院外脓毒症患者的死亡率为13.4％（差异为12.1％[95％CI，11.5％？12.7％]; P <0.001）。在2014年死亡的75 079名患者中，有34.7％的患者在住院期间出现脓毒症症。调整不同的医院地区、规模和教学状况后，估计全国脓毒症发生率为5.9％（95 ％CI为5.5％？6.3％），住院病死率为15.6％（95％CI，14.8％？16.5％）（附表3），其中老年患者，男性，教学医院和大型医院的脓毒症患者的死亡率较高。器官功能障碍的分布及其相关的死亡率如图1所示。大约50％的脓毒症患者至少符合2个急性器官功能不全的标准。
验证
研究显示，与脓毒症-3标准比较，EHR监测标准敏感性为69.7％（95％ CI， 52.9％？92.0％），特异性98.1％（95％ CI ，97.7％？98.5％），阳性预测值（PPV)为70.4%（CI为64.0％？76.8％），阴性预测值为98.0％（95％CI，95.9％？99.6％）。脓毒症明码标准的敏感性较EHR标准低（32.3％比69.7％，P <0.001），但PPV较高（75.2％ 比70.4％，P = 0.23）。明码和内码的合并（简称合并码）与EHR标准的灵敏度相比，敏感性较高，为66.0％[95％CI，51.4％？80.7％]，P = 0.37），但PPV较低，为31.0％[95％CI，24.9％至40.4％]，P <.001）]。
在EHR标准漏诊的13例脓毒症-3中，最常见的原因是低氧血症导致SOFA评分增加2分或以上，而无需机械通气。这13名患者都没有死亡。EHR标准有57个误诊。大多数是因为临床医生最初怀疑感染，但是医疗记录审查者最终认为没有感染存在，或者因为患者的器官功能障碍评分没超过两分（通常乳酸盐水平单独升高的患者）。如果将脓毒症定义为在EHR标准的阈值下，临床怀疑感染，并出现器官功能不全，诊断PPV为87.9％（95％CI 82.7％至92.0％）。
2009 - 2014年趋势
对2009 - 2014年间7 801 624次住院病人进行了趋势分析（图2）。脓毒症的年发病率（无乳酸标准）变化不大（每年相对变化为+ 0.6％ [95％CI，-2.3％至3.5％]，P = 0.67）。住院死亡率逐年下降（-3.3％每年[95％CI，-5.6％至-1.0％]，P = .004），但死亡或出院至临终关怀的总体结果没有显着变化（-1.3 ％/年[95％CI，-3.2％至0.6％]，P = 0.19）。随着时间的推移，脓毒症患者越来越多地被安排到临终关怀中心（+ 6.3％每年 [95％CI，1.1％？11.6％]，P = 0.02）。
然而，当以乳酸盐为标准时，脓毒症发生率增加（+ 3.5％/年[95％CI，0.7％至6.4％]，P = 0.02），死亡率下降（-5.0％/年[95％CI，-7.3％至-2.7％]，P <0.001），死亡或出院至临终关怀医院比例下降（-2.0％/年[95％CI，-3.8％至-0.2％]，P = 0.03）。
脓毒症/脓毒性休克使用明码诊断标准，脓毒症发病率显著增加（+ 10.3％/年[95％CI，7.2％至13.3％]，P <0.001）。脓毒症/感染性休克使用合并码发病率增加+ 7.3％/年[95％CI，5.0％至9.5％]，P <.001）。死亡率使用明码（-7.0％[95％CI，-8.8％至-5.2％]，P <.001）和合并码明显下降（-6.6％/年[95％CI，-8.3％ 4.8％]，P <.001）。死亡或出院至临终关怀医院使用明码标准明显增加（4.5％[95％可信区间，-6.1％-2.8％]，P <0.001），而使用合并码明显下降（-3.6％[95 ％CI，-4.9％至-2.3％]，P <.001）。
在符合EHR脓毒症临床标准的患者中，使用脓毒症明码的比例从2009年的24.9％上升到2014年的30.5％（差异为5.6％[95％CI 5.1％？6.1％]; P = 0.007）。合并码的比例从58.1％上升到63.7％（差异5.6％[95％CI，5.0％到6.2％]; P = 0.04）。
灵敏度分析
感性分析仅限于2009-2014年期间，EHR标准和基于声明标准无明显差异的人群。采用任何临床培养结果阳性，而不仅仅是血培养阳性提示可疑感染；2014年脓毒症发病率更高（7.1％比6.0％;差异1.1％[95％CI，1.0％至1.1％]; P <.001）而死亡率更低（14.0％比15.0％;差异1.0％[95％CI，0.8％至1.2％];P <.001）。临床特征和变化趋势类似（p<.001）。
讨论
本研究通过对2014年超过290万成年人入住409所美国医院患者数据的回顾性分析，发现6％的住院患者出现了脓毒症，其中21％死亡。所有住院病人的死亡原因35％为脓毒症。与基于药品报销数据的分析相比，基于临床数据的脓毒症发病率在2009 -2014年间保持稳定，但院内死亡率下降，而死亡或出院到临终关怀综合预后无显著差异。
随着脓毒症治疗和预防措施增多，可靠的脓毒症监测措施显得越来越重要。通过EHR数据使用统一的临床标准来诊断脓毒症，而不是依靠临床诊断或医院编码，提高了脓毒症诊断的准确率，因为临床医生对脓毒症的识别、认知和应用上有很大的差异。而且医院在感染和器官功能障碍的代码方面也有很大差异，出院时这两种代码的存在并不能保证它们确实都存在。基于电子病历的标准比医疗记录中明确的脓毒症标准更敏感，具有可比较的PPV; 基于EHR的标准对合并码的敏感度相似，但PPV较高。
与药品报销数据相比，基于电子病历的临床监测也提供了更可信的估计脓毒症趋势，随着时间的推移改变诊断和编码实践存在偏移。在使用EHR临床标准确定的脓毒症患者中，随着时间的推移，特定代码和内码的脓毒症比例有所增加，这大概反映了人们在改善脓毒症意识，记录和编码的所做的努力。改善脓毒症识别，包括较轻的病例，可能是导致了临床与药品报销相关的发病率趋势的差异以及药品报销数据的死亡率下降幅度更大。当考虑到出院至临终关怀医院时，脓毒症相关死亡率的明显改善也是无效的，强调在评估临床结果趋势时需要考虑临终关怀模式的时间变化。
在监测指标中采用乳酸时，观察到脓毒症发生率轻度增加，死亡或转至临终关怀医院比率降低。这说明了医生检测乳酸的意识日益提高，而脓毒症检出率逐渐降低，与脓毒症认知和编码的增加一致。因此，虽然单纯使用乳酸识别脓毒症有效，但是随着时间的推移，有可能不能准确预测脓毒症发生率和病死率。
随着脓毒症编码的持续改进，药品报销数据可能最终达到EHR数据的准确性。然而，医院之间药品报销数据的可变性，以及它们易于改变的政策和报销奖励措施限制了其用于医院或评估趋势的比较，这个限制在脓毒症质量措施和新形势法规尤为重要。来自其他领域的监测经验，如医疗保健相关的感染，说明存在报销政策改变了编码实践的风险，因此认为不能反映真实感染率的变化。
住院患者中5.9％的全国性加权脓毒症发生率和15.6％的院内死亡率，并将转化为2014年大约170万美国成人脓毒症住院和27万人死亡。这个发生率是低于先前四个药品报销分析估计的90万到310万。所观察到的死亡率超过了脓毒症-3推导和验证的10％死亡率。这可能反映脓毒症-3定义更严格（要求血培养和抗生素高于四天，而不是单次剂量）。
优点和局限性
该研究的优点在于使用不同医院的大量临床数据，约占2014年美国所有急诊住院病人的10％。研究数据来自不相关的医院网络，减少了选择偏倚。
该研究也存在一些局限性。首先，基于EHR的数据可能受临床医生和不同医院，以及时间的影响。比如乳酸检测率逐年提高，这可能是最明显的，但是较早开始用于缩血管药物、无创呼吸机及高流量氧疗使用率增加也可能影响估计。
其次，该研究仅包括美国急症入院成年人; 未来的研究应该解决新生儿和儿童的脓毒症问题，并考虑如何在医院之外和没有广泛的电子病历系统的国家进行调查。
第三，并不是所有医院每年都会为趋势分析提供数据。然而，采用回归模型调整医院级别之间的差异。
第四，这项研究并没有直接确定出院后脓毒血症的死亡率。
第五，医疗记录审查只对研究队列的一小部分进行分析。病例资料来自教学和社区医院，但仍不一定代表所有医院。
第六，研究数据集可能不能代表更个美国数据。但是，研究型医院的整体特征与美国医院相似，而且占全国入院总数的很大一部分。
结论
基于EHR的临床诊断标准，2009~2014年409家医院，脓毒症占住院患者的6%，脓毒症发病率、死亡或出院至临终关怀医院都无显著性改变，这与基于药品报销数据分析刚好相反。另外，基于EHR的临床数据比基于药品报销数据可提供更为客观的脓毒症监测评估结果。
