V-V ECMO治疗的严重呼吸衰竭成人患者的远期生存
南京大学医学院附属鼓楼医院 重症医学科 董丹江 摘译
Long-Term Survival in Adult Patients With Severe Acute Lung Failure Receiving Veno-Venous Extracorporeal Membrane Oxygenation
Tone Bull Enger, MD, PhD1; Alois Philipp, ECCP2; Matthias Lubnow, MD, PhD3; Marcus Fischer, MD, PhD3; Daniele Camboni, MD, PhD2; Dirk Lunz, MD4; Thomas Bein, MD, PhD4; Thomas Müller, MD, PhD
Crit Care Med. 2017 45(10):1718-1725
一、研究背景
静脉-静脉体外膜氧合（V-V ECMO）可作为严重急性呼吸衰竭（ALF）患者常规治疗基础上的挽救手段。随机对照研究显示与常规治疗相比，ALF患者在接受ECMO治疗后生存获益，使得人们重新启动了对于重症ALF患者ECMO的兴趣。最近的系列病例报道ECMO作为H1N1甲型流感性肺炎中的挽救治疗，以及相关技术发展提高了安全性和有效性，使得对ECMO的兴趣进一步增加。
最近德国关于ECMO流行病学和病死率的研究显示，2007年至2012年，呼吸衰竭患者应用V-V ECMO治疗增加了三倍。院内病死率随着ECMO治疗的增加虽略有下降，但依然很高（35-62%）。目前已经进行了几项调查，以探索V-V ECMO患者的相关预后因素，所有这些研究都以医院病死率为主要终点。
V-V ECMO是一项高成本和高医疗资源的操作，与常规治疗相比，预计平均治疗费用将增加一倍。因此，随着ECMO的应用越来越多，关于长期结局的认知是非常重要的。本研究假设在V-V ECMO治疗之后，出院患者显示出良好的长期生存率。根据之前住院患者的研究，我们假设与继发性ALF患者相比，由于原发肺功能衰竭和创伤而接受V-V ECMO治疗的患者具有更好的长期预后。
二、研究目的
探索V-V ECMO出院患者长期存活并评估降低生存率的潜在危险因素。
三、研究方法
1、研究对象
选取2007年1月1日至2016年12月31日，雷根斯堡大学医院（UKR）≥15岁、常规治疗无效、接受V-V ECMO的成年ALF患者。13名患者接受过一次以上的ECMO运行，但只有第一次被纳入数据库（n = 553）。
V-V ECMO的适应症：PEEP≥16cm H2O情况下仍PaO2 / FiO2≤80mm Hg，或优化常规治疗后仍存在难治性呼吸性酸中毒（pH < 7.25）。
ECMO前后的临床特征资料从住院当天到出院进行前瞻性登记。免疫功能受损包括血液恶性肿瘤、实体肿瘤、实体器官移植、长期皮质类固醇或其他免疫抑制治疗、HIV感染。所有患者均采用UKR ECMO前评分预测住院死亡率。该评分是UKR基于2008年至2013年之间的V-V ECMO患者开发的，并已在独立研究队列中得到验证。格拉斯哥结果量表（GOS）评估出院患者功能，恢复良好为5分，中度残疾为4分，重度残疾为3分，植物状态为2分，死亡为1分。
截止2017年1月，死亡日期是通过与医院幸存者、亲属或其全科医生联系获得的。所有幸存者通过电话或社交媒体联系，并获得口头同意，以完成后续随访。同一名调查人员采访了所有患者，询问相同的问题，并根据东部肿瘤协作组（ECOG）评估其功能。
本研究，包括联系患者的许可已获得伦敦当地伦理委员会的批准（伦理委员会编号：15-101-0051）。
2、研究终点
本研究的主要终点是长期死亡率。为了更详细地描述V-V ECMO患者特征，“住院病死率”用于描述短期病死率，而“晚期病死率”是指医院幸存者随访期间死亡。
3、统计学方法
分类变量用n（%）表示；连续变量用中间值与四分位数范围（IQR，25-75百分位数）表示。p<0.05有统计学差异。所有统计分析均使用Stata（版本13.1；StataCorp LP，Lakeway Drive，TX）和R（版本3.2.2；统计计算，奥地利维也纳）进行。
4、长期生存
由于V-V ECMO患者的异质性，根据ALF的潜在原因，不同诊断组之间的生存率进行了比较：1、原发性呼吸衰竭原因，包括细菌、病毒、真菌或吸入性肺炎；2、肺外脓毒症伴继发性肺损伤；3、多发伤及ARDS；4、其他疾病，包括近期溺水、慢性肺部疾病如肺纤维化，以及V-V ECMO作为肺移植的桥梁等。使用对数秩检验进行组比较。
使用Cox比例风险（PHs）建模（eTable 2）研究长期病死率的预测因子。
四、研究结果
1、研究人群
患者特征如表1所示。第一年间V-V ECMO患者SOFA评分更高、乳酸更高、ECMO之前有创通气患者更多（高PEEP、高每分钟通气量及潮气量）。近年来管理有所改变，ECMO第1天实施保护性通气，分钟通气量和呼吸机压力显著降低。常用的ECMO指证，如PaO2/FiO2、pH、PaCO2以及血管活性药物剂量在这几年间差异不大。
平均随访时间为4.8年（4.3-5.2年）。院内生存率为60.8%（336例）（图1）。 ECMO撤离至院内死亡的中位时间为12天（4-24天）。出院后随访期间中位生存时间为215天（88-757天），69例患者（12.5%）死亡。共有286例（51.7%）死亡。在2007年至2013年的队列中，36名医院幸存者（n = 207）死亡，根据德国人口的年龄和性别匹配数据，死亡人数为4人（SMR 9.4 [95%CI 6.8-13.0]）。
2、长期生存率
预计30天、90天、1年和5年生存率分别为62%、57%、52%和46%（图2A）。出院患者336例，生存率分别为99%、95%、86%、76%。不同疾病类别之间长期病死率有显著性差异（p = 0.002）（图2B），年龄无显著性差异（p = 0.10）。
ECMO置入前是否心肺复苏与生存率无关（p = 0.27），性别无差异（p = 0.57）。在中心外置入ECMO的患者生存率更高（p <0.001）。当排除院内死亡（p = 0.03）并调整年龄时，这种差异并不显著（p = 0.38）。在ECMO之前或期间，SOFA评分越高的和透析的患者长期病死率更高（p <0.001），但主要原因是住院病死率升高（p = 0.85，p = 0.44）。
长期病死率与ECMO支持时间显著相关。然而，ECMO时间并不影响院内幸存者的晚期死亡率（eFig.2）。出院患者GOS为5分（康复良好，n = 278 / 82.7%），4分（中度残疾，n = 55 / 16.4%）和2（植物状态，n = 3 / 0.9%）（eTable.4）。出院患者晚期病死率随GOS下降而线性上升（eFig.2）。随访结束时，185名幸存者（69%）日常生活全部功能恢复（ECOG等级0），ECOG评分1、2、3分分别为21%、7%、3%。
3、长期病死率的预测因子
多变量分析显示，高龄、免疫功能受损、ECMO前SOFA评分、ECMO支持时间与长期病死率有显著相关性，而中心外ECMO置入的患者生存期改善（表2）。 然而，随着时间的推移，存在非PHs（表2），只有年龄和免疫功能低下是晚期死亡的重要预测因素。
出院患者336例，高龄、免疫功能低下、GOS降低与死亡率相关，而创伤患者晚期生存率较高（p = 0.05）（表3）。
ECMO前的UKR评分与长期病死率相关（p <0.001）（图2C；eTable 5），并显示良好的预测性。ECMO前UKR评分与长期病死率、院内病死率和晚期病死率的风险呈线性相关（eFig.3；时间分割分析：0-6个月，6个月-2年和>2年分别p <0.001，p <0.001和p = 0.01）。
五、讨论
本研究显示，V-V ECMO支持后1个月、3个月、1年和5年生存率分别为62%，57%，52%和46%。年龄、免疫功能、SOFA评分和中心外ECMO置管与总体生存率显著相关。研究显示，早期病死率的预测因素不能作为晚期病死率的预测因素。脓毒症或创伤患者如能存活到出院，他们将有很好的长期生存机会，并不依赖于潜在的疾病严重程度。
所有V-V ECMO患者的院内生存率为60.8％，与体外生命支持组织的国际数据相似（57%）。结果与其他ICU患者的长期生存率也相当。两项评估严重脓毒症患者长期生存率的研究，报告5年生存率分别为43%和39%。
ICU患者构成具有异质性，疾病严重程度及入院原因宽泛。V-V ECMO后的医院幸存者较德国年龄、性别相符人群的死亡率高出九倍。本研究出院患者中，1个月、3个月、1年和5年生存率分别为99%，95%，86%和76%。一项关于ICU患者的研究报道初次出院后5年生存率为67.7%。尽管ARDS患者在救治过程中住院死亡率较高，但出院患者的长期生存与其他ARDS幸存者相似。表明V-V ECMO出院患者的预后与其他ICU患者相似。
以前认为总体死亡率的预测因素主要与短期死亡率有关。本研究对不同时期的随访分析显示，ECMO前SOFA评分、ECMO支持时间和中心外ECMO置入的持续时间与住院幸存者晚期存活率无关。院内死亡的预测因素可能代表了在院的疾病严重程度，但不一定预测长期结局。中心外置入ECMO有利可能与当地医院ICU在可用的资源和替代治疗较少的情况下，更早期的应用V-V ECMO支持有关。
随访发现高龄和免疫功能低下与死亡率相关。在Wang的一年随访研究中发现，与急性状态相比，ARDS的长期结局与年龄和基础疾病更加相关。重要的是，ECMO之前的复苏，ECMO之前和期间的肾衰竭以及ECMO支持时间不会影响出院患者的长期生存。
对医院幸存者的单独分析表明，出院时GOS降低与生存率降低有关。出院时GOS可能是预测高危患者晚期死亡率简单而实用的工具。
本研究随访结束时，69%的V-V ECMO存活者在日常生活中功能良好（ECOG = 0），21%患者轻微损伤（ECOG = 1）。在一个V-V ECMO（n = 867）的研究中已经表明了V-V ECMO治疗与2年后身体和心理障碍相关。由心源性休克而行V-V ECMO治疗的患者在与健康相关的生活质量方面显示出差异。但部分原因可能要归于患者的ICU停留时间和其潜在疾病。
本研究的局限性：1、这是一个单中心的研究。2、由于缺乏ICU前发病率的健康数据，我们无法评估预防慢性疾病对长期生存的影响。本研究的目的不在于评估ECMO支持后对健康相关生活质量的影响，而主要是对生存趋势和死亡率增加的预测因素的研究。
六、研究结论
本研究显示V-V ECMO支持后住院幸存者1个月、3个月、1年和5年生存率分别为99%、95%、86%和76%。总生存率与年龄、免疫功能受损、SOFA评分和中心外ECMO置入显著相关，与ECMO之前的复苏无关。只有年龄和免疫功能受损是医院幸存患者晚期死亡率的预测因素。99%的V-V ECMO幸存者在随访结束时完全或几乎完全恢复其日常生活中的全部功能。表明早期强化治疗联合ECMO可以取得良好的长期结局。
原文见附件：upfile/File/201711/13/21202498.pdf
