肺复张联合滴定PEEP治疗与低PEEP治疗对ARDS患者病死率的影响
一项随机对照临床研究
常州市第一人民医院 朱滨 翻译
Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome
A Randomized Clinical Trial
Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial (ART) Investigators, Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, Paisani DM, Damiani LP, Guimarães HP, Romano ER, Regenga MM, Taniguchi LNT, Teixeira C, Pinheiro de Oliveira R, Machado FR, Diaz-Quijano FA, Filho MSA, Maia IS, Caser EB, Filho WO, Borges MC, Martins PA, Matsui M, Ospina-Tascón GA, Giancursi TS, Giraldo-Ramirez ND, Vieira SRR, Assef MDGPL, Hasan MS, Szczeklik W, Rios F, Amato MBP, Berwanger O, Ribeiro de Carvalho CR.
JAMA. 2017 Sep 27. doi: 10.1001/jama.2017.14171. [Epub ahead of print]
摘要
背景
目前，肺复张和PEEP滴定治疗对ARDS患者临床预后有无影响尚不确定。
目的
和传统的低PEEP治疗策略比较，明确肺复张策略联合根据最佳呼吸系统顺应性进行PEEP滴定治疗，能否减少中重度ARDS患者28天死亡率。
方法
2011年11月17日至2017年4月25日期间在9个国家120个ICU进行的一项多中心随机临床试验。入选患者均为中重度ARDS患者。
分组：
实验组(n = 501）：肺复张治疗联合根据最佳呼吸系统顺应性进行PEEP滴定治疗；对照组(n = 509)：传统的低PEEP治疗策略。所有患者均接受容量辅助控制通气模式直至脱机。
预后指标
主要预后指标：28天全因病死率。
次要预后指标：ICU住院天数，总住院天数，28天内无机械通气天数，7天内需要引流的气胸人数，7天内气压伤人数，以及ICU病死率，住院病死率和6个月病死率。
结果
总计1010名患者（女性占37.5%；年龄：50.9±17.4岁）入组研究并接受随访。至28天时，试验组55.3%（277/501例）的患者和对照组49.3%（251/509例）的患者死亡（风险比 [HR]，1.20；95% CI, 1.01to1.42; P=0.041）。6个月病死率试验组vs 对照组= 65.3% vs 59.9%;（HR:1.18; 95% CI:1.01to1.38; P=0.04)，脱（呼吸）机天数减少（5.3 vs 6.4；差异:−1.1；95% CI: −2.1to−0.1; P=0.03），需要引流的气胸风险（3.2%vs1.2%；差异:2.0%; 95% CI:0.0%to4.0%;P=0.03）及气压伤风险（5.6%vs1.6%；差异:4.0%; 95%CI, 1.5%to6.5%; P=0.001）均增加。ICU住院日，总住院日，ICU病死率及住院病死率无统计学差异。
结论
在中重度ARDS患者中，与传统的低PEEP治疗策略比较，肺复张及滴定PEEP策略增加28天全因病死率。本研究结果不支持在中重度ARDS患者中常规使用肺复张和PEEP滴定治疗。
研究背景
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，一种常见的临床危重疾病，死亡率极高并影响愈后和患者的长期生活质量。在疾病过程中，随着许多肺泡塌陷、水肿和实变，ARDS患者的肺功能逐渐下降，并可导致患者呼吸机诱导的肺损伤-气压伤和萎陷伤的风险增加。
肺复张治疗和PEEP滴定治疗的目的是打开塌陷的肺泡，并保持它们的开放，并尽可能的降低气压伤的风险。一项前瞻性的非对照试验表明，逐步增加PEEP达到60 cm H2O的吸气压力的肺复张治疗，能够打开ARDS患者大部分塌陷的肺泡。另两项随机试验比较了逐渐减小的PEEP滴定治疗和固定的低PEEP治疗策略，结果这2种方法在氧合、呼吸系统顺应性以及炎症反应的生物标志物均有益处，而且不增加气压伤等并发症的发生。此外，一项系统评价说明肺复张在不增加气压伤的情况下减少了ARDS患者的死亡率。然而，大多数试验的高偏倚风险使得这些证据的质量受到了限制。因此，我们进行的此项ART试验，来明确和传统的低PEEP治疗策略比较，肺复张治疗联合根据最佳呼吸系统顺应性进行PEEP滴定治疗，是否减少中重度ARDS患者的死亡率。
方法
研究设计
9个国家(巴西、阿根廷、哥伦比亚、意大利、波兰、葡萄牙、马来西亚、西班牙和乌拉圭)120个ICU进行的一项多中心随机临床试验。所有机构的伦理委员会都批准了这项研究。所有患者均获得知情同意书。一个独立的数据监测委员会监督研究数据的有效性和安全数据。
患者
入选的患者为（病程不超过72小时）的接受有创机械通气的中-重度的ARDS患者。患者入选本研究的资格评估分为2个阶段：筛选和确认阶段。在筛选阶段，如果患者符合美国欧洲共识诊断（ARDS）标准，就会考虑纳入研究。排除标准：年龄小于18岁；在过去2小时内使用过血管收缩药物，或平均动脉压(MAP)低于65 mm Hg；颅内高血压或急性冠脉综合征；气胸、皮下气肿、纵隔气肿或肺大泡患者；仅给予姑息治疗的患者；或以前入组过其他研究项目的患者。
在确认入组研究之前，患者使用“ARDS Net”提出的低PEEP和低潮气量策略，接受至少3小时的机械通气。在此之后，吸入氧浓度(FIO2)的设置在100%，PEEP≥10 cm H2O维持30分钟，并收集动脉血气。如果在72h内就出现PaO2:FIO2≤200的情况，该患者即确认入组此项研究。
随机分组
所有入组研究的患者被一个没有临床参与的统计学家随机分组（2组比例为1:1）。入组患者按年龄(≤55岁或> 55岁)和PaO2:FIO2 (≤100或> 100)分成4个区域。
2组治疗措施
对照组的患者继续接受低PEEP的治疗。实验组的患者在随机分组后，立即接受了一剂神经肌肉阻滞剂，然后给予增加PEEP水平的肺复张治疗，然后根据最佳呼吸系统顺应性进行PEEP滴定治疗逐渐减小PEEP水平。肺复张策略和PEEP滴定技术是根据以往非对照研究中的方法。在肺复张和PEEP滴定后，患者给予容量辅助控制模式进行机械通气，在最高呼吸系统顺应性时的PEEP基础上加2cm H2O作为后续的PEEP设置参数。如果PaO2: FIO2在复张后24小时或更长时间内保持不变或数值增加，则每8小时减少2 cm H2O。除了肺复张策略和PEEP滴定治疗方案外，两组的其他治疗都相同。
最初，我们采用驱动压15 cm H2O的PC模式进行肺复张。我们先从PEEP 25cm H2O维持1分钟开始，然后PEEP 35cm H2O 维持1分钟，然后PEEP 45 cm H2O 维持2分钟（肺复张总计4分钟）。其次，在肺复张治疗后，我们从容量控制模式，PEEP 从23 cm H2O开始进行递减，PEEP每次递减3 cm H2O（PEEP水平降低到至少11 cm H2O）。在每一次递减的过程（维持4分钟）中，我们测量了呼吸系统静态顺应性。在最高呼吸系统顺应性时的PEEP基础上加2cm H2O作为最佳PEEP设置参数。最后，在PEEP滴定后，用压控模式45 cm H2O的PEEP进行了2分钟的肺复张治疗。
2015年6月，指导委员会与数据监测委员会在观测了556例患者治疗的数据后，发现3例心脏骤停患者可能与实验组治疗相关。随后决定修改复张策略和PEEP滴定策略。在复张过程中，PEEP增加到25 cm H2O，30 cm H2O，然后是35 cm H2O，每一步均维持1分钟。最高平台压不超过50cm H2O。每一次递减PEEP的过程缩短为维持3分钟。随后用35 cm H2O的PEEP进行再一次的肺复张治疗。
主要预后指标：28天全因病死率。
次要预后指标：ICU住院天数，总住院天数，28天内无机械通气天数，7天内需要引流的气胸人数，7天内气压伤人数，以及ICU病死率，住院病死率和6个月病死率等。
从2011年11月17日到2017年4月25日，我们筛选了2077名中-重度ARDS患者。共有1064名未入选本研究（其中863名(81.1%)符合排除标准，201名(18.9%)符合资格但因其他原因未入选本研究）。我们随机选取1013例患者，501例为实验组-肺复张策略，512例为对照组-低PEEP策略。3名被分配到对照组的患者代表拒绝使用研究数据退出了研究。我们获得了其余所有患者28天和6个月的随访数据。因此，对1010例患者(实验组501例，对照组509例)进行最终分析。数据监测委员会作了2次中期分析并进行了评估，并建议继续进行试验。(Figure 1)
2组一般资料无统计学差异(Table 1)。其中2/3的患者有感染性休克。肺外器官衰竭的平均数量超过2例。大多数ARDS病例为“肺内源性ARDS” (62.0%)，而不是“肺外源性ARDS”(38.0%)。在实验组和对照组中，潮气量(基线值SD)分别为5.8(1.1)和5.8(1.0)mL/Kg的预测体重，平台压(基线值SD)分别为25.8(4.7)和26.2(5.2)cm H2O。
肺复张
实验组中共有480例患者(95.8%)接受肺复张，78例患者(15.6%)接受肺复张治疗时由于血压过低或氧饱和度过低被中断。另外有14例患者由于不受控制的低血压，3例患者发现气胸，或其他原因4例患者，在分组后并没有进行肺复张治疗。滴定治疗PEEP为16.8±3.8 cm H2O。393例患者(78.4%)在滴定PEEP治疗后给予重复肺复张治疗。在最初的肺复张和PEEP滴定治疗之后，大多数患者(62.7%)在病程的第1到7天没有重复肺复张治疗。相反,对照组的28例患者在治疗开始的7天内也接受了肺复张治疗。
呼吸机设置
实验组中PEEP均值高于对照组。实验组中平台压均值也高于对照组，但两组平台压均值均低于30 cm H2O。从实验开始的第1小时到第3天，两组潮气量均值均低于6 mL/ kg。实验组的PaO2:FIO2均值高于对照组。然而，从第1天到第7天，从对照组到实验组的驱动压力下降均小于2 cm H2O。与对照组相比，仅在实验的第1小时，实验组中二氧化碳的分压增高，动脉血pH值降低，而第1天之后的两组二氧化碳的分压及动脉血pH值数值没有明显差异。
干预措施
实验组患者的神经肌肉阻滞剂的使用量比对照组高(96.8% vs 73.3%; difference, 23.5%; 95% CI, 19.2%-27.9%; P <0.001)，实验组患者镇静剂的剂量较对照组高(99.0% vs 97.1%;difference, 1.9%; 95% CI, 0.0%-3.9%;P =0.05)。
结果
在28天内，实验组501例患者中有277例死亡(55.3%)，对照组251例死亡(49.3%)，风险比 [HR]，1.20；95% CI, 1.01to1.42; P=0.041 (Figure 2)。
6个月病死率：试验组vs 对照组= 65.3% vs 59.9%;（HR:1.18; 95% CI:1.01to1.38; P=0.04) (Table 2)。平均脱（呼吸）机天数减少（5.3 vs 6.4；差异:−1.1；95% CI: −2.1to−0.1; P=0.03），需要引流的气胸风险（3.2%vs1.2%；差异:2.0%; 95% CI:0.0%to4.0%;P=0.03）及气压伤风险（5.6%vs1.6%；差异:4.0%; 95%CI, 1.5%to6.5%; P=0.001）均增加。ICU住院日，总住院日，ICU病死率及住院病死率无统计学差异。
讨论
和传统的低PEEP治疗策略比较，中-重度ARDS成年患者肺复张治疗联合根据最佳呼吸系统顺应性进行PEEP滴定治疗增加了28天的死亡率。此外，肺复张治疗增加了6个月的死亡率，气压伤的风险，以及在治疗开始的第1小时内低血压的可能和增大了升压药的剂量。同时，肺复张治疗减少了28天内给予机械通气的天数。
这项试验的一个可能的解释是，肺复张和PEEP滴定治疗的益处(驱动压的减小)和弊端(过度的肺膨胀，血流动力学的影响)未达到一个好的平衡。尽管一些研究显示，在给予一个较高的吸气压力的肺复张治疗后能使大部分塌陷的肺泡复张，但呼吸系统的顺应性的改善和驱动压的减小变化并不明显。此外，作为一个在ARDS患者预后判断强有力的预测指标，驱动压的均值下降小于2 cm H2O。相反，实验组在7天内气压伤的风险和1小时内血流动力学的影响，提示肺损伤和血流动力学损害是导致死亡率增加的因素。尽管如此，即使是在实验组中气压伤的发生率也低于以往报道过的任何一个使用高水平的PEEP水平的研究数据。
对观察结果的另一个可能的解释是，对照组采用的肺保护通气策略抵消了实验组肺复张和PEEP滴定治疗的益处。对照组使用6 mL/ kg的潮气量(如果平台压为> 30 cm H2O，则进一步降低潮气量)，同时使用较低的PEEP水平。对低潮气体积的遵守非常严格，平均潮气量比ARDS Net要低。本研究的对照组与先前的研究中的对照组比较，PEEP值约高出3 cm H2O。使用严格的低潮气量和由此产生的低驱动压力可能减少了因过度通气而造成的肺损伤。
在这次试验中，按ARDS Net给予对照组的低水平的PEEP的治疗措施可能会受到质疑。因为meta分析数据表明，在中-重度的患者的亚组中，更高水平的PEEP对预后更好。但是我们有三个理由支持选择更低的PEEP。首先，meta分析数据并没有显示出高PEEP对ARDS所有患者的益处。其次，没有一个单独的试验显示高PEEP对死亡率有明确的影响。第三，meta分析中的实验组和对照组中使用了不同的肺复张策略。因此，目前尚不确定其潜在的效益是否来自于更高的PEEP或肺复张治疗策略的本身。
这项研究的优势在于：研究从一开始分组到后面的治疗开始这一过程采用了盲法，并尽可能避免了入组患者的数据缺失。研究分析涉及9个国家的研究中心的大数据，这有助于其结果的普遍性。
这项研究的局限性在于：首先，失明的参与者、临床医生和结果评估员不适合本项研究。其次，由于资金限制等原因，入选研究的患者无法进一步分类为ARDS亚组；不同ARDS亚组的患者对同样的PEEP治疗后反应是不同的。第三，有人建议，不同患者对同样高水平PEEP肺复张治疗反应性是不同的，应该评估所有入组患者反应水平的基线值并决定是否分成亚组。本研究未作此项评估，但先前的研究也没有明确的证据说明此项评估是必要的。第四，本研究时间长达6年多。在这么长的时间内，对所有入组研究的ARDS患者的治疗和护理的质量可能会发生了变化，此项因素可能会影响结果。然而，研究结果中6年多时间内死亡率没有明显的变化这一结果说明没有明确证据证明了治疗和护理的质量发生了变化。第五，本研究对于所有入组研究的患者治疗是极其复杂的，综合干预除了肺复张和PEEP治疗外还包括了例如神经肌肉阻滞剂的使用、液体复苏、和为肺复张做的一些准备工作。因此，将本研究的结果完全归因于肺复张和PEEP治疗可能是不合适的。
结论
在中重度ARDS患者中，与传统的低PEEP治疗策略比较，肺复张及滴定PEEP策略增加28天全因病死率。本研究结果不支持在中重度ARDS患者中常规使用肺复张和PEEP滴定。
