初始晶体复苏及时性与脓毒症和脓毒症休克患者特征及结局的相关性：一项前瞻性队列研究
泰州市人民医院重症医学科 濮雪华 摘译
Patterns and Outcomes Associated With Timeliness of
Initial Crystalloid Resuscitation in a Prospective
Sepsis and Septic Shock Cohort
Daniel E. Leisman, BS; Chananya Goldman, MD; Martin E. Doerfler, MD; Kevin D. Masick, PhD; Susan Dries, RN, PhD; Eric Hamilton, BA; Mangala Narasimhan, DO; Gulrukh Zaidi, MD;Jason A. D’Amore, MD; John K. D’Angelo, MD
Crit Care Med 2017;45(10):1596-1606
一、研究背景
长期以来早期快速液体复苏被认为是脓毒症和脓毒症休克患者必不可少的治疗。尽管最近的“拯救脓毒症（SSC）指南”仍然要求我们3小时静脉给予30ml/ kg晶体液，但目前自由液体复苏与限制性液体复苏的优缺点的争议越来越多，而有关这方面的随机试验的文献依然很少。
首先，我们要将早期液体复苏从长程液体治疗中区分出来。在一项液体和导管治疗试验中，急性肺损伤患者行保守性液体治疗机械通气时间和ICU住院时间更短。尽管未在明确的脓毒症患者实施此项试验，已有许多观察性研究发现了大量补液与较差预后的关系。这些研究均评估了入院后开始的数天内所进行的“长期”液体管理。而一些非随机性研究评估了诊断为脓毒症3小时或6小时内液体的入量，表明早期液体复苏对机体的保护作用。动物实验发现，延迟液体复苏促进炎症反应的发展，推动疾病的进展和增加死亡率。ProCESS，ARISE和ProMISE试验均不能给我们确切的答案，因为实验组和对照组在相似的时间内给予的液体量也相近。
初始液体复苏治疗的研究尤其是及时性方面的研究，在现实中是很难开展的。与严谨设计的随机对照试验相比，大多数患者在截然不同的环境中，护理人员水平不同，监测水平不同，参考文件也不同。事实上，倘若这种早期脓毒症的症状发生在急诊，其差异将更加明显。在急诊和住院部，我们常常不能获得关于静脉输液确切的完成时间的参考文件。这对学术研究和质量改进（QI）措施会造成一定的困难，因而对指南依从性的评估显得非常具有挑战性。初始液体复苏实践的现状描述是缺乏的，相应的结果也是不清楚的。
我们进行了一项观察性队列研究，对多个QI数据库中前瞻性的连续的脓毒症和脓毒症休克患者进行研究。这些参与的网站完成了改良版脓毒症液体复苏集束化措施，侧重于立即开始而非完成液体复苏。其理论基础是快速完成液体复苏必须要快速启动，这种更加倾向于过程导向的目标将有利于更早的液体治疗，且更适用于社区。本研究的主要目的：1）描述多个网站不同人群液体复苏的模式；2）检测液体复苏时间与住院病死率、机械通气、ICU入住率、住ICU时间之间的关系。本研究预期的意义是找出目标QI的机会，进一步验证初始复苏时间是脓毒症救治的可靠的衡量标准，并进一步证明补液的作用尤其是对早期脓毒症的复苏作用。
二、研究方法
通过机构伦理委员会的批准，我们在美国卫生系统的9家医院的脓毒症QI数据库，对脓毒症和脓毒症休克患者进行前瞻性队列研究。基本的QI措施及数据库数据收集方法如前所述。我们提取了2014年10月1日至2016年3月31日所有脓毒症（有器官功能障碍）和脓毒症休克患者的记录，存入研究注册表以便分析。
（一）研究定义
脓毒症定义为：1）疑似或确诊感染；2）符合SIRS诊断标准的两项或两项以上；3）乳酸≥2.2 mmol/L或急性器官功能障碍。脓毒症休克定义为脓毒症患者伴有低血压或乳酸≥2.2 mmol/L。器官功能障碍指低血压、急性肾损伤（AKI）、凝血功能障碍、换气功能障碍、胆红素升高（≥2.0mg/dL）或意识状态改变（AMS）。低血压指收缩压低于90mmHg或比基准线减少40％以上或平均动脉压<65 mm Hg。AKI是在无慢性肾病的情况下血肌酐>2.0mg/dL或较已知基础值增加50％。凝血功能障碍血小板计数<15000/μm3，国际标准化比例（INR）>1.5，或部分凝血活酶时间>60秒。换气功能障碍是为维持SaO2≥90％新发生的供氧增加或PaO2 / FiO2< 300。意识状态改变是急性的由治疗医师临床判断所确定的精神状态改变。所有的器官功能障碍都无法由患者的病史解释，例如患者服用华法林抗凝药物INR>1.5不能被认为有凝血功能障碍。我们定义时间点0根据首次实验室结果时间或患者满足所有纳入标准测量生命体征的时间，也就是说患者首次同时符合1）怀疑或确诊感染; 2）符合SIRS诊断标准的两项或两项以上;和3）≥1个器官功能障碍或乳酸≥2.2 mmol/L。液体复苏开始时间指开始快速输注生理盐水。本方案中所有的液体均为生理盐水。快速输注指≥500ml液体以500ml/15min的速度给药。初始补液量指最初6小时内的液体以mL/kg计。目的是对所有符合条件的患者提供集束化治疗。本方案的具体细节在补充材料图1中。本研究中不含3小时后的治疗方案，由临床医师酌情决定。机械通气指给予气管插管或需要采用双水平正压通气。
首先，我们描述了初始液体复苏及时性和液体量的模式，基于人口统计学、合并症和临床表现/严重度。具体的暴露因子包括感染源、急诊或住院患者的临床表现、慢性心力衰竭（CHF）、肾衰竭、免疫功能低下状态、低血压、初始乳酸水平和急性肾损伤。主要暴露因子是开始液体复苏的时间。研究主要结果是住院病死率，次要研究结果包括机械通气、入住ICU、总住院时间、住ICU时间和24小时乳酸清除率。在这些病例中，仅记录了第一次重复测量的乳酸值。我们将慢性心力衰竭、肾衰竭、低血压、急性肾损伤、换气功能改变和急诊与住院患者临床表现作为修饰效应进行评估。
（三）统计学方法
我们将连续变量用均值或中位数（四分位数）表示，将分类变量用频率（比例）表示，所有统计分析采用SPSS 24.0版本。在评估复苏时间和复苏晶体液的量对基线因素的影响时，我们使用广义线性模型。我们为各个研究点引入随机效应来控制中心之间的差异，将时间和液体量自然对数变换后呈正态分布。
我们采用多重逻辑回归模型来检测住院病死率、机械通气、入住ICU的预测因子。比例风险（Cox）模型发现住院时间、住ICU时间是病死率的预测因子。在每一种模型中，我们基于理论合理的原则（而非逐步回归技术或单变量假设检验临界值）预先选择和排序了候选变量。候选变量排列顺序为低血压，意识状态改变，换气功能障碍，初始乳酸水平，凝血功能紊乱，年龄，慢性心力衰竭，肾衰竭，免疫力低下，感染源，医院因素，急诊与住院病人的临床表现，以及抗生素使用时间。我们手动将这些变量按照顺序引入到模型中。每一个步骤，我们通过先前迭代模型预测变化来评估修饰效应。我们为模型预先设定了相互作用系数变化>20%，p值<0.05。我们检测了慢性心力衰竭、肾衰竭、低血压、急性肾损伤、换气功能障碍和急诊定位的相互作用系数。我们运用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进行校准，接受P>0.05的零假设。我们将开始液体复苏的时间作为名义变量和连续变量进行检测，当作为名义变量时，我们从“时间点0”开始将其分为3组：“≤30min”、“30-120min”和“>120min”。灵敏度分析时，我们将开始液体复苏时间从时间点0开始，每小时分析一次直至超过6小时。开始复苏液体的量也相应地分为4组：<小于5ml/kg，5-19 ml/kg，20-35ml/kg和>35 ml/kg。
三、研究结果
在数据库中，我们确定了11182名脓毒症和脓毒症休克患者，其中5336名患者（48％）晶体液是在30分钟内开始输注的，2,338名患者是在31至120分钟，总体平均开始时间是105分钟。
3.1 队列特征和实践模式
表1中我们报道了研究对象总体的特征和各个不同之间时间组的特征。该队列研究中51%为男性，中位数年龄为74岁，平均起始乳酸水平3.2mmol/L。在临床表现中，有33％的患者伴有低血压，22％的患者换气功能障碍，21％伴有急性肾损伤。
表1 各液体复苏时间组患者特征分布
表2显示了多变量调整后患者因素与实践模式之间的关系。慢性心力衰竭和肾衰竭患者开始液体复苏的时间分别延迟了20分钟和16分钟，晶体复苏的量也较低为14ml/kg和15ml/kg。与伴有发热的患者相比，体温适中和低体温的患者常常等待30分钟后开始液体复苏，而且复苏的量也略少一些。凝血功能障碍和在三级医院治疗同样也会延迟复苏。低血压患者提前39分钟开始复苏，且初始复苏的量增加12ml/kg。乳酸值每增加1mmol/L，将会提前4分钟开始复苏和增加2ml/kg的液体量。泌尿系感染和皮肤软组织感染较呼吸道感染的患者更早开始液体复苏，且液体量更大。最初的脓毒症症状发生在急诊，将会提前2小时开始液体复苏，并加增加14ml/kg初始补液量。
表2 脓毒症和脓毒症休克患者晶体复苏及时性和补液量与患者特征的关系
表3中我们显示了多变量校正前复苏时间和复苏量与患者结局之间的关系。我们发现总共有2241名患者死亡（20.0％）。 在≤30分钟的队列有949人死亡（17.8％）（CI，16.8-18.8％），在31-120分钟队列有446名患者死亡（18.7％）（CI，17.2-20.3％），而在>120分钟队列死亡人数为846（24.5％）（CI，23.1-25.9％）。在<30分钟的患者中有1290名患者需要机械通气（24.2％）（CI，23.1-25.3％），31-120分钟的患者中有645名需要机械通气（27.0％）（CI，25.3-28.8％），在>120分钟的患者中需要机械通气的达1330（38.5％）（CI，36.9-40.1％）。相似的结果在入住ICU、住ICU天数、住院天数、以及初始乳酸清除率（有5963名患者（53％）重复测定了乳酸值）均有体现。
表3 初始液体治疗不同时间组间患者的结局
3.3 校正后结果
我们总结了表1中校正模型的结果，多元回归分析，<30分钟开始液体复苏与>120分钟相比死亡率比值为0.74（调整后的比值比[AOR]，0.74; CI，0.62-0.87; p<0.001）。31-120分钟开始液体复苏对死亡率的降低几乎相同（AOR，0.73; CI，0.61-0.88; p=0.001）。模型拟合是合适的(Hosmer-Lemeshow:χ2,7.5; p=0.48)。当作为一个连续变量进行评价时，开始晶体复苏的时间每增加1小时将增加1.09倍的死亡率（CI,1.03-1.16;p=0.002）。在评估死亡率预测因子时，我们没有发现开始复苏的时间与慢性心力衰竭、肾衰竭、低血压、急性肾损伤、换气功能障碍或急诊临床表现有统计学意义（见表4）。60天住院病死率或28天住院病死率，AORs没有明显变化。
与开始复苏时间>120分钟相比，复苏时间更早的患者其机械通气的风险下降（Hosmer-Lemeshow:χ2,10.1;p=0.26）。在≤30分钟队列AOR为0.68（CI,0.59-0.79;p<0.001）,而31-120分钟AOR为0.75（CI,0.63-0.88;p=0.001）。当作为连续变量评估时，开始晶体复苏每增加1小时OR值为1.08（CI，1.05-1.11; p<0.001）。低血压患者与非低血压患者相比，越晚开始液体复苏者机械通气的差异风险将明显增加（相互作用项,1.10;CI,1.05-1.15;p<0.001）。我们没有发现机械通气风险与其他临床表现有明显的相互作用。
在死亡率删失Cox模型中，≤30分钟开始液体复苏的患者住院时间缩短16%（逆风险比[HR？1],0.84;CI，0.79-0.91;P<0.001），31-120分钟的患者缩短15％（HR？1,0.85; CI，0.79-0.92; p<0.001）。住ICU时间也明显缩短。在进行每小时评估时，我们发现将1小时和2小时开始复苏与超过6小时相比，所有的结果均有显著下降，但是4-6小时开始液体复苏对最终结果没有任何改善（见图1）。
图1还显示了相同模型下初始复苏液体量与结局之间的关系。在所有的模型中，初始复苏量为20-35 ml/kg者风险最低。低血压和急诊都明显增加初始液体复苏的量（见表4）。
图1 校正后临床结局与初始复苏时间和复苏量的关系
表4 初始液体复苏及时性和复苏量与临床结局的相互作用系数
四、讨论
脓毒症症状发生在急诊与在病房相比、发生尿路感染或皮肤软组织感染、出现发热、低血压及乳酸值更高时，液体复苏治疗开始得更快。当患者伴有心力衰竭、肾衰竭、换气功能发生障碍、在三级医院治疗时，开始液体复苏将明显推迟。控制混杂因素后，与开始液体复苏>120分钟相比，≤30分钟和31-120分钟明显降低住院病死率，减少机械通气、入住ICU、住ICU时间和住院时间。我们没有发现心力衰竭、肾衰竭、低血压、急性肾损伤、换气功能障碍或急诊临床表现与及时性和病死率的关联。
本研究中我们评估了越早液体复苏能降低临床结局的风险，这与我们之前的研究是一致的，同时与另外一项前瞻性调查发现院前补液的患者病死率改善的结论也是相同的。这一点支持了选择开始液体复苏的时间来代替结束的时间。本研究中我们观察到最初的2小时内开始补液治疗与更晚开始相比有明显的益处。这一点可能提示我们要对SSC指南中开始液体复苏的时限进行适当的调整，当然我们并未推断出确切的因果关系。30分钟的目标作为一个改进措施仍然是有价值的：100%达到120分钟内开始液体复苏治疗是很容易达到的，但更高目标是开始液体复苏在30分钟内完成。
我们并没有观察到开始液体复苏的时间与特殊临床特征患者病死率之间明显相关性。这对于事先伴有心力衰竭或肾衰竭的患者尤其重要，临床医师采用更加保守的液体策略。我们队列中的这类患者复苏的时间更长，初始补液量更小。另外一项研究同样发现脓毒症集束化治疗的应用有利于改善此类患者的预后，这表明此类患者同样能从快速液体复苏治疗中获益。低血压对于及时性和机械通气来说显然是一个正性修饰效应（不考虑病死率），毫无疑问这些患者从快速液体复苏治疗中获益更大。急诊和住院脓毒症患者液体复苏及时性的巨大差异表明住院患者延迟复苏增加风险并未引起重视，这将是一个重大改善的机会。
我们发现接受液体治疗更早的患者表现出初始乳酸水平更高、低血压频率更高。这似乎表明接受液体治疗更晚的患者更加难以识别脓毒症或临床表现更加复杂。尽管我们对观察到的并发症和严重程度进行了校正，我们仍然预计未观察到的系统偏倚会减淡早期液体复苏与改善预后关系。因此，在本研究中所观察到的早期液体复苏的益处可能被低估。
补液量的分析更加复杂。意想不到的是，接受小于20ml/kg补液的患者需要机械通气风险高于大于35ml/kg的患者。我们推测有以下几种可能：首先本研究仅考虑了6小时内的补液，在这段时间内补液量小的患者可能在此之后补液量明显增大，或接受保守液体复苏的患者出现液体超负荷的临床特征。此外，脓毒症患者液体复苏的量太少可能病情进展或出现并发症需要机械通气，比如ARDS，我们发现补液量少的患者乳酸清除率下降、升压药的需求量更大。
给予重症脓毒症患者更多液体的文化是如此根深蒂固，因此不管我们如何试图控制，指示偏差几乎会持续存在。除此之外，本研究还存在其他不足，包括未能明确疾病的严重程度（如SOFA评分），入选标准不能完全覆盖sepsis2.0和sepsis3.0，由于数据库的目的是作为QI工具因此我们无法筛查出符合条件的所有患者，未能将内科患者和外科患者区分开来因为他们所需要的液体量是不同的，不能检测出补液完成的时间。
五、结论
总之，本项多点队列研究有11182名脓毒病患者，2小时内开始晶体复苏者与2小时后开始相比，其死亡率更低，机械通气更少，入住ICU更少，住院时间更短。当患者有慢性心力衰竭或肾衰竭的基础病，出现低血压、急性肾损伤、换气功能障碍时，也具有相似的表现。实践模式表明为心衰和肾衰的患者提供液体复苏和在住院病房进行复苏，均需要改进。
原文见附件：upfile/File/201710/15/22483298.pdf
