ARDS患者循环微粒浓度降低
陆洋 摘译 虞文魁 校审
Circulating microparticle levels are reducedin patients with ARDS
Shaver CM, Woods J, et al.
Critical Care. 2017 May 25; 21(1):120
研究背景
尽管采取了肺保护性通气策略和限制性液体管理，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）仍然具有很高的发病率和死亡率。至今仍缺乏有效临床疗法的一个潜在原因是在纳入临床试验之前（48-72 h）患者临床表现通常比较轻微，很不典型，而这时可能已经超出了成功治疗干预的最佳时间窗。出现这个问题的一个原因是无法确定哪些患者处于发生ARDS的高风险状态。一个潜在的解决方案是早期检测与危重病人发生ARDS相关的生物标志物，以便在最早的时间开始治疗高危人群。虽然已经完成几项ARDS的生物标志物研究，但尚没有一种单一的生物标志物可以预测ARDS的发生。
凝血系统的激活是ARDS的早期特征，导致微循环血栓形成和器官功能障碍。微粒（MPs）是凝血系统激活和血栓形成的核心，其通过暴露表面的负电荷磷脂将组织因子（TF）递送至血栓形成部位。作者前期研究观察到ARDS患者的肺气体腔（airspace）中的MPs水平高于对照组心源性肺水肿患者，且高MPs浓度与不良临床结局有相关性。
研究目的
验证循证微粒（MPs）浓度升高可以预测危重患者发生ARDS，并且循环中高浓度微粒（MPs）的患者临床结局更差的假说。
研究方法
选择“确诊为急性肺损伤生物标志物”（VALID）队列研究中留住ICU至少2天的成人危重症患者符合ARDS诊断标准被纳入研究，如存在严重的慢性肺部疾病史则被排除在外。本研究纳入了从2010年到2013年入组的280例患者，收集患者入组日（入ICU第2天）或ICU第4天的去血小板血浆（PPP）样本。选择去血小板血浆是为了避免在血浆处理过程中血小板收集后释放MP。通过使用MP捕获法重复测定去血小板血浆中的MP浓度。通过血浆复钙化（凝血）时间测定血浆促凝血活性。
研究结果
一、入组的280例患者中90例患者（32%）发生ARDS，85%的是在入住ICU两天内发生的。严重创伤是导致ARDS的最普遍危险因素。（表一）
二、与研究的假设相反，与未发生ARDS的患者相比，发生ARDS的患者血浆中循环MP浓度较低。发生ARDS的患者循环MP浓度每增加10μM， OR值就降低30％（OR 0.7 MP浓度每增加10μM，95％CI 0.50-0.98，p = 0.042）。（图1）在发生ARDS的患者和未发生ARDS的患者中，ICU第2天和ICU第4天MP浓度无显著变化。（图2）
三、根据发生ARDS的危险因素比较循环MPs浓度，结果显示肺炎作为危险因素的患者循环MPs浓度最高，接受多次输血的患者最低。较低的MP浓度与脓毒症患者发生ARDS显著相关，但非脓毒症患者不存在这样的相关性。（图3、4a、4b）
四、本研究使用多元logistic回归研究循环MPs浓度与ARDS发生的相关性，结果发现低血浆MP浓度与ARDS发生具有显著相关性。（表2）
五、循环MP浓度与凝血标志物具有较弱的相关性。
讨论
在这项对发生ARDS风险的患者前瞻性研究中，循环MPs浓度降低与ARDS高危患者发生ARDS存在相关性。两者的相关性与年龄，脓毒症和疾病严重程度无关。MPs浓度因不同的ARDS危险因素而不同，但入住ICU第2天和第4天浓度基本稳定。亚组分析中脓毒症患者MPs浓度与发生ARDS的负相关性最显著。MPs在ARDS发生和进展方面的作用尚不清楚。几项体外研究表明，不同来源的MPs可以诱导肺内皮细胞的炎症和损伤。MPs在体内实验已被证明对实验性肺损伤有显著作用。基于这些研究所证明MPs在肺和血管损伤中的作用，本研究假设MPs浓度的增加与发生ARDS的高风险有关。然而实验结果与假设相反，一种可能是有一些细胞来源的MPs亚群是保护性作用的。如经气管内或静脉内给与人间充质干细胞来源的MPs能保护大肠杆菌诱导的急性肺损伤（ALI），而来自血小板、单核细胞或内皮细胞的MPs则是损伤性的。第二，可能是急性炎症反应中产生的具有生物活性含有暴露磷脂的MPs主要分布在器官中如肺而不是在循环中。虽然发生ARDS的患者循环MPs浓度较低，但MPs可能附着在肺内皮细胞上或其他器官中。第三，实验用途的MPs分离和的制备可能会改变MPs性质，使其成为促炎症因子。回顾发现，大多数使用分离的MPs的研究显示出其损伤效应，而MPs有关的临床研究则显示出保护作用。第四，潜在疾病的程度可能是重要混杂因素而被忽略，从而可以解释人与动物研究之间的差异。最后，也许MPs在疾病的早期阶段浓度最高，而在患者进入ICU时已经开始下降。
结论
ICU入院后早期低循环MP浓度与发生ARDS具有独立相关性，并且这种相关性在脓毒症患者中最为显著。
