一线使用凝血因子浓缩液或新鲜冰冻血浆逆转创伤性凝血病：单中心、开放性、平行对照临床研究

苏北人民医院重症医学科  陈齐红译

Petra Innerhofer, Dietmar Fries, Markus Mittermayr, Nicole Innerhofer, Daniel von Langen, Tobias Hell, Gottfried Gruber, Stefan Schmid, Barbara Friesenecker, Ingo H Lorenz, Mathias Ströhle, Verena Rastner, Susanne Trübsbach, Helmut Raab, Benedikt Treml, Dieter Wally, Benjamin Treichl, Agnes Mayer, Christof Kranewitter, Elgar Oswald

Lancet Haematol. 2017 Apr 27. pii: S2352-3026(17)30077-7

摘要

研究背景：如何有效治疗创伤导致的凝血功能障碍十分重要，然而，临床上还没有最佳的治疗方案。本研究旨在比较新鲜冰冻血浆（FFP）和凝血因子浓缩液（CFC）作为一线治疗对创伤性凝血病的逆转、输血量及多脏器功能衰竭发病率的影响。

方法：该研究是在因斯布鲁克医科大学附属医院一级创伤中心进行的单中心、开放性、平行对照临床研究（因斯布鲁克，奥地利）。纳入标准：18-80岁创伤病人，损伤程度评分（ISS）大于5，全身出血表现，凝血功能异常：纤维蛋白聚合异常或凝血时间延长。排除标准：心肺复苏，单纯脑损伤，烧伤，雪崩，入院前使用氨甲环酸以外的抗凝治疗。采取电脑随机列表，脑损伤分类及ISS，病人随机分为FFP（15ml/kg）和CFC(主要纤维蛋白原浓缩液)[50mg/kg)。病人入组后立即进行控制出血的相关措施，直到入ICU后24h。主要临床终点是校正后意向治疗人群发生多脏器功能衰竭（没有持续治疗的病人予排除）。次要终点：凝血功能纠正及需要的输血量。该研究的临床注册号：NCT01545635.

结果：2012年3月至2016年2月对292例病人进行筛查，100例病人纳入研究，其中FFP组48例，CFC组52例。6例病人（FFP组4例，CFC组2例）未能完成治疗。最终纳入分析有94例病人，其中FFP组44例，CFC组50例。本研究被提前终止，是因为发现FFP组治疗无效和不安全因素更高。与CFC组（4%）相比，FFP组患者中有52%需要接受挽救性治疗(OR:25.34 [95% CI 5.47–240.03], p<0·0001)。FFP组患者中需要大量输血的比例(30%)也明显高于CFC组(12%)(OR 3.04 [0.95–10.87], p=0·042)。多脏器功能衰竭发病率两组间无明显差异（66%比50%，p=0.15)。

结论：多发伤所致凝血功能障碍病人早期有效的补充纤维蛋白原至关重要，并且CFC作为一线治疗优于FFP。

前言

    创伤性凝血病反映损伤的严重程度，并和病死率密切相关。创伤引起失血，血液稀释，消耗，以及纤溶活性增加，从而引起创伤性凝血病的发生。另外，低灌注引起蛋白C系统的活化，内皮和血小板功能异常，贫血，酸中毒，低体温，低钙血症共同引起创伤性凝血病的发生发展。因此，创伤性凝血病有效治疗十分重要，通过控制出血可降低病人的病死率。早期有效治疗可减少出血及输血，降低后期并发症或病死率，并减少多脏器功能衰竭的发生。然而针对创伤性凝血病的治疗除了建议输血治疗，目前尚无明确的推荐。输注新鲜冰冻血浆（FFP)为基础的治疗，还是凝血因子浓缩液（CFC)为基础的治疗，或者是两者联合使用尚有待于进一步研究证实。

    观察性研究表明，补充凝血因子减少创伤性凝血病患者输血需求，并可能改善预后。因此，我们设计了随机对照临床研究，比较FFP和CFC治疗效果。我们假设CFC快速有效地治疗提高凝血因子水平。我们也假设凝血酶原复合物（PCC)需求减少，因为多发伤凝血酶生成通常不变，甚至增加。本研究目的是比较FFP和CFC作为一线治疗对创伤性凝血病的逆转、输血需求及进展为多脏器功能衰竭的影响。

方法

研究方案和人群

    本研究（RETIC研究）是在因斯布鲁克医科大学附属医院一级创伤中心进行的单中心、开放性、平行对照临床研究（因斯布鲁克，奥地利）。纳入标准：创伤中心收治的年龄在18-80岁之间，ISS评分大于15分，创伤性凝血病有大量出血的临床表现或危险因素。创伤性凝血病诊断标准：床边血栓弹力图显示纤维聚合功能异常。主要排除标准：心肺复苏，单纯脑损伤，烧伤，雪崩损伤，入院前氨甲环酸外的抗凝治疗。

    该研究通过了因斯布鲁克医科大学伦理委员会的批准（UN4497),并签订了知情同意书。

随机和揭盲。纳入病人随机分为FFP组或CFC组。由一个专门的统计人员决定病人分组及进行统计学分析。根据ISS评分进行分层，分为三组 (ISS 16–30, 31–50, or >50)。研究小组根据信封分配病人的分组。病人，实验研究人员，中心实验室人员及两个影像科医生设盲。

研究程序

    本研究采用ROTEM三角洲设备和适当液体试剂（德国）。测定原理和ROTEM参数解读参考相关文献。病人随机分组后，术中或介入治疗，以及在ICU 24h内给予FFP或CFC控制出血。

研究终点

   主要研究终点：ICU期间每日SOFA评分评价多脏器功能衰竭发生。次要终点：ICU住院时间，住院时间，是否需要血液净化及时间，无机械通气时间，是否发生Sepsis，感染、深静脉血栓及肺栓塞的发生，住院病死率及30d病死率。另外的一些终点评价方法还包括：第一个24hRBC和血小板输注量。

统计学方法

    我们根据以前观察性研究计算样本量，该研究纳入246各多发伤病人中37%使用CFC和FFP病人发生多脏器功能衰竭。102例病人采取非输血治疗，6%病人发生多脏器功能衰竭。计算出样本含量为100例。采取logistic回归分析找出多脏器功能衰竭的独立危险因素。采取Fisher’s精确检测和Kruskal-Walis分析方法进行组间比较。

研究结果

     2012年3月3日至2016年2月20日收治292例创伤病人，ISS评分大于15，192例病人予排除（图1）。100例病人最后入组，其中FFP组48例，CFC组52例。6个病人在随机后不久脱落，故94例病人（CFC 50例，FFP 44例）进入校正后的意向分析。预先分析结果显示FFP治疗组治疗失败率和大量输血量明显高于CFC组，因此研究被提前终止。

病人的平均年龄为43岁（IQR 26-54)，ISS评分平均34（IQR 26-43),近50%合并颅脑损伤（Table 1)。两组间病人一般情况，入院前治疗，血流动力学，以及达到急诊的实验室检查指标无明显差异 （Table 1)。FFP组随机时间为35.5分钟（IQR 8.8-77.5), 与CFC组38.5分钟（IQR 18.3-100.5)间无统计学差异。两组间急诊手术次数，平衡液及人工胶体输注量类似（p=0.56)。Logistic回归分析显示FFP治疗明显增加多脏器功能衰竭发生的风险（p=0.025)。与未发生多脏器功能比较，发生多脏器功能衰竭的病人ISS评分更高，GCS评分更低，并且需要输注更多的血制品。Logstic回归分析显示ISS评分，GCS评分及年龄是多脏器功能衰竭发生的危险因素。

    基于挽救治疗进行亚组分析显示FFP组发生多脏器功能衰竭明显高于CFC组（p=0.021)。FFP组需要更多的血液净化治疗，但无统计学差异（附件3）。

    94例病人中死亡7例(7%);死亡的原因包括，严重颅脑损伤（CFC:n=3; FFP:n=1)，脓毒症（CFC:n=2;FFP:n=1)。24h内无病人死亡。6例（6%）病人在入急诊时出现严重纤溶亢进（CFC:n=4; FFP:n=2)，其中3例病人死亡（CFC:n=2; FFP:n=1)。

    FFP组[50.5分钟(39.5-70)]开始研究至首次治疗时间明显长于CFC组[10分钟（10-16）,p<0.001]。FFP组初次给药后，出血分数达到2或3分和需要大量输血的次数明显增多（p=0.0004，figrue 2). FFP组中20（87%）例病人在首次治疗后需要补救药物治疗，然而其它3例病人及CFC组中的2例病人在后期的治疗中需要补救治疗。FFP组需要补救治疗风险明显高于CFC组(OR 25.34 [95% CI5·47–240·03], p<0·0001). ISS和脑损伤校正后的Logistic回归分析显示FFP治疗需要补救治疗风险OR值为44 (95% CI 10–338, p<0·0001).

     第二次给药或补救治疗的指证是：持续凝血功能异常合并异常出血，或出血评分达到2-3分。第一次给药的具体给药剂量见附件（p2,表3)；FFP组病人在第一个24h内需要输注更多的浓缩RBC及血小板（Table3)。与CFC治疗相比，FFP治疗需要大量输血的风险更高（table3)。ISS和颅脑损伤校正后的Logistic回归分析显示FFP治疗需要大量输血相对风险OR值是4.24(95% CI 1. 36–5.09, p=0.017)。亚组分析显示给予FFP治疗需要大量输血的病人创伤性凝血病难于纠正（附件4）

    FFP治疗后标准血浆凝固实验检测指标明显改善，而CFC治疗后较前变化不大（图4)。FFP治疗后抗凝血酶III水平增加，而CFC治疗后降低。FXIII浓度两组相似，都在60%以上。FFP组血红蛋白水平低于CFC组。FFP治疗后乳酸水平增加，而CFC治疗后乳酸水平不变或降低（图4）。入ICU后，两组间ROTEM参数及血浆凝固实验指标存在明显差异（表4）。大部分差异持续24h。入院48h，FFP组血小板仍明显低于CFC组。两组间其它实验室指标都有可比性。亚组分析显示单纯FFP治疗组较FFP组需要挽救治疗组凝血功能轻度异常，但乳酸水平无明显差异。与单纯CFC亚组（不需要补救治疗）比较，单纯FFP亚组PTI更高，FibA10、血色素及INR更低。

讨论

    本研究是一个随机对照临床研究，首次比较了FFP和CFC作为创伤性凝血病的一线治疗。研究目的为比较止血治疗在纠正创伤性凝血病、输血及临床预后中的效果。本实验纳入100病人后被提前终止，原因是发现FFP组具有更多的无效及不安全因素，需要补救治疗，以及更多的输血。然而，该样本足以得出CFC作为一线治疗优于FFP的结论。

我们观察到输注FFP对影响预后的病理性出血，低纤维蛋白血症及凝血功能异常经常无效。其次，FFP使用与持续的凝血功能障碍相关出血、输血需求增加及大量输血密切相关。第三，小样本的研究显示FFP作为一线治疗增加多脏器功能衰竭发生的风险。另外，亚组分析显示与单纯FFP治疗相比，最初FFP治疗失败增加多脏器功能衰竭发生的风险。然而，FFP组病人是否采取补救治疗对多脏器功能衰竭的发生无明显影响。多因素分析显示输血量与多脏器功能衰竭发生密切相关，并且ISS，GCS评分及年龄是引起多脏器功能衰竭的独立危险因素。由于本研究两组间基础状况的ISS，GCS及年龄之间具有可比性，因此我们更坚定地得出FFP作为一线治疗可能增加多脏器功能衰竭的发生。如果再进一步增加样本量，这种结果差异更明显。

让我感到意外的是FFP治疗失败率高达52%，明显高于CFC治疗组。207例CFC治疗患者中平均有100例患者不需要输注FFP，创伤性凝血病得以纠正。输注FFP不能使改善临床情况，甚至是纤维聚合反应及凝血效果恶化。第三，研究表明首次使用FFP后大出血发生率更高。

我们研究显示FFP在减少出血或纠正创伤性凝血病方面作用有限，这与meta分析结果和以前的几个研究结果一致（缺乏对照）。研究报道106例病人输血后乳酸和ROTEM的指标都没有任何改善。相反，输注12uRBC和FFP后病人凝血功能异常从入院是43%升高到68%。我们的研究中，研究人群，手术次数及晶体液使用和以前研究类似。然后我们研究病死率为7%，明显低于之前的观察性研究（35%），具体原因尚不清楚。近来的一个meta分析表明CFC是安全有效的，并减少总体死亡率。除了病人处理的不同，观察性研究高病死率可能与纤维蛋白缺乏持续存在，使血液处于持续低凝状态，导致病人出血和不良预后。

我们研究存在一些局限性。首先FFP治疗晚于CFC治疗40分钟。但为了消除FFP治疗延迟对实验的影响而去人为的方法去延迟CFC使用是不恰当的。与PROMMTT研究比较，40分钟内使用FFP是比较及时的。另外，该研究除了使用FFP外，还合并使用了FXIII, PCC及纤维蛋白原。这些抗凝物质混合使用可能引起实验的负性偏移。

结论

本研究表明对创伤性凝血病的病人，早期补充纤维蛋白原至关重要。CFC为基础的治疗方案优于FFP。CFC为基础的失败率只有4%，而FFP治疗失败率高到52%。持续的低纤维蛋白血症，引起凝血功能障碍，导致出血增加，使输血需求量增加，最后导致多脏器功能衰竭。结合其它的研究，我们推荐FFP作为一线治疗有待于重新评价，可考虑早期补充有效的纤维蛋白原作为目标导向治疗。

原文见附件：upfile/File/201705/30/03040694.pdf