碳酸氢钠与氯化钠溶液对预防危重病患者造影剂相关肾损伤的影响：一项随机对照研究

南京大学医学院附属鼓楼医院重症医学科 董丹江 摘译

Sodium Bicarbonate Versus Sodium Chloride for Preventing Contrast-Associated Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients: A Randomized Controlled Trial

Xavier Valette, MD1; Isabelle Desmeulles, MD2; Benoit Savary, MD3; Romain Masson; MD2;？Amélie Seguin, MD1; Bertrand Sauneuf, MD1; Jennifer Brunet, MD1; Pierre Verrier, MD2;？Véronique Pottier, MD2; Marie Orabona, MD2; Désiré Samba, MD2; Gérald Viquesnel, MD2; Mathilde Lermuzeaux, MD2; Pascal Hazera, MD3; Jean-Jacques Dutheil4; Jean-Luc Hanouz, MD, PhD2,5; Jean-Jacques Parienti, MD, PhD4; Damien du Cheyron, MD, PhD1,5

Crit Care Med 2017; 45:637–644

摘要

目的：调查碳酸氢盐的水化作用是否优于等渗氯化钠溶液以减少危重患者造影剂相关肾损的风险。

设计：前瞻、双盲、多中心、随机对照研究。

机构：3个法国ICU。

对象：肾功能稳定的危重病人（n=307）接受血管内造影剂。

干预：以相同的输注方式给予0.9%氯化钠或1.4%碳酸氢钠溶液水化：造影剂暴露前以3ml/kg输注1小时，之后以1ml/kg/h输注6小时。

方法与结果：主要终点为造影剂相关肾损伤的发生率，其定义按照接受造影剂72小时后急性肾损伤网络标准。碳酸氢钠组患者（n=151）输液结束时尿pH值显著高于生理盐水组（n=156）（6.7±2.1 vs 6.2±1.8, p<0.0001）。造影剂相关肾损伤的发生率两组相似：生理盐水组52例（33.3%），碳酸氢钠组53例（35.1%）（绝对风险差异，-1.8%; 95%CI [-12.3%-8.9%]; p=0.81）。两组间需要肾替代治疗（5[3.2%] vs 6[3.9%]例患者；p=0.77），ICU住院时间（24.7±22.9 vs 23±23.8天；p=0.52），病死率（25[16.0%] vs 24[15.9%]例患者；p>0.99）也相似。

结论：除了尿pH，其他结果两组之间无显著差异。提示对于肾功能正常的ICU患者预防造影剂相关肾损伤，使用碳酸氢钠相比等渗氯化钠溶液并无显著优势。

一、       研究背景

危重病患者常常暴露于多种危险因素并不可避免的发生肾脏损害，例如脓毒症、休克、肾毒性药物等，因此急性肾损伤（AKI）是ICU患者常见的并发症。高达一半的危重患者因AKI入住ICU，或者在ICU住院过程中发展为AKI。AKI是ICU患者死亡的独立危险因素，随着AKI的严重程度其病死率增加，特别是当需要肾脏替代治疗时。

造影剂相关AKI（CA-AKI）是住院患者发生AKI的第三大原因。相比起未发生的患者，CA-AKI需要肾脏替代治疗的比例增加、住院时间延长、院内病死率增加。目前指南认为，静脉扩充容量是预防CA-AKI的基础治疗，已经研究了非ICU患者使用等渗氯化钠和碳酸氢钠溶液，结果显示碳酸氢钠溶液在这方面是有优越性的。

少数研究已经探索了ICU预防CA-AKI的策略，但还没有研究比较生理盐水与碳酸氢钠在容量优化方面的作用。关于ICU患者急性肾功能衰竭预防和管理的国际共识会议建议在高危患者中使用等渗氯化钠溶液，或优选碳酸氢钠进行CA-AKI的预防，同时强调需进一步研究评估碳酸氢盐的安全性和有效性。

二、       研究目的

HYDRAREA研究的目的是探索碳酸氢钠是否优于等渗氯化钠以预防危重病患者的CA-AKI。

三、       研究方法

1、           研究对象

HYDRAREA研究是2012年2月至2015年1月在法国进行的一项前瞻、多中心、双盲、随机对照试验。其中包括一家教学医院的内科和外科ICU，一家综合医院的ICU。研究方案经当地道德委员会的批准，并获得书面知情同意书。

入选标准：接受血管内造影剂成像、预期ICU住院时间超过48小时的成人患者（≥18岁），患者只能入组一次。

不包括在肾功能不全患者（定义为过去48小时内血清肌酐增加≥0.3mg/dl，或之前12小时内无尿）。不包括ICU入院当天患者，以确保至少1天内肾功能稳定。其他排除标准：入院时肾脏替代治疗；限制容量负荷、碳酸氢盐的患者，如未控制的心源性肺水肿、慢性高碳酸血症、代谢性碱中毒pH>7.50、低钾血症<3mmol/l；怀孕；预期生存小于5天；有治疗限制决定；监护病人；无法提供知情同意。

2、           干预措施

入选患者按1:1随机分配，以接受0.9%氯化钠或1.4%碳酸氢钠溶液。输注方案相同：造影剂之前1小时内3ml/kg，造影剂暴露后1ml/kg/h持续6小时。在研究期间不允许使用其他CA-AKI预防治疗方案。

3、           研究指标

主要终点：CA-AKI的发生率，定义为在造影剂暴露后72小时内，血清肌酐相比入选时≥0.3mg/dL或增加50％，尿量<0.5mL/kg/h持续6小时。对主要终点进行了敏感性分析。首先，根据AKIN标准对主要终点进行多变量分析，控制潜在的混杂因素；其次，根据AKIN标准的意向治疗数据集计算了主要终点的多项插补。 第三，使用CA-AKI的替代定义标准比较两组间的主要终点。

次要终点：水化结束时的尿pH值、需要肾脏替代治疗比例、ICU住院时间和ICU病死率。

4、           数据分析

关于主要终点，即CA-AKI，根据参加研究的其中一个ICU已完成的研究结果，我们假设盐水组的发生率为15%，根据以前在ICU以外进行的研究，假设碳酸氢盐组发生率为5%，两者间绝对风险差异为10%。考虑到双尾α为0.05，β为0.20，我们计算出需要282例患者。因此，我们计划纳入300例患者。

主要数据分析包括纳入标准的所有随机患者，即修改意向治疗策略。基线特征按照数字（%），平均值（95%CI）或中值（四分位数范围）进行描述。使用Fisher精确卡方检验比较各组之间的主要结果。

四、       研究结果

评估1,458例患者，其中320例患者符合条件进行随机分组（图1）。其中排除13例（4.1%），因此，最终307例患者（95.9%）被纳入改良意向性治疗分析，其中生理盐水组156例，碳酸氢钠组151例。320例患者（100%）被纳入针对多项插补的敏感性分析。

1、         基线特征：

    生理盐水和碳酸氢钠组患者具有相似的基线特征（表1），提示两组患者特征平衡是良好的。生理盐水组使用肾毒性药物更多，与万古霉素和氨基糖苷类药物使用有关。

造影剂暴露后72小时患者特征相似，包括肾毒性药物（表1）。其中276例患者使用低渗透造影剂。

两组血清碳酸氢盐、血清pH和尿液pH值在水化前相似（图2）。碳酸氢盐与生理盐水输注的中位数分别为693ml（576-783）和702ml（594-783）。水化治疗结束时的碳酸氢盐组的尿液pH值明显高于生理盐水组（6.7±2.1 vs 6.2±1.8; p<0.0001）（图2）。

2、         主要终点：

    血清肌酐和尿量的总体演变两组间相似。CA-AKI发生率生理盐水组52例（33.3%），碳酸氢钠组53例（35.1%），绝对差异-1.8%; 95%CI [-12.3%-8.9%; p=0.81]（表2）。在多变量敏感性分析中，水化治疗与CA-AKI的发生无关（校正比值比[aOR]，0.94; 95%CI [0.57-1.58]；p=0.81），年龄（aOR为每增加10岁，1.22; 95%CI [1.02-1.45]; p=0.03），序贯器官衰竭评估评分（aOR为每增加1个器官衰竭，1.14; 95%CI [1.06-1.23 ]; p<0.001），无脓毒症（aOR vs脓毒症，1.9; 95%CI [1.0-3.5]; p=0.043），肾功能障碍风险，肾损伤，肾功能衰竭，肾功能丧失和终末期肾病RIFER分级（aOR为每增加1级，1.9; 95%CI [0.9-3.8]; p=0.09），动脉造影成像（aOR vs CT，0.8; 95%CI [0.4-1.4]; p=0.38），糖尿病（aOR，1.4; 95%CI [0.7-3.0]; p=0.33），肾毒性药物（aOR，1.3; 95%CI [0.7-2.5]; p=0.33）。

使用多次插补（n=320）的意向治疗数据集的敏感性分析结果与主分析结果相似（OR，1.04; 95%CI [0.82-1.32]; p=0.75）。使用CA-AKI的替代定义（表2）结果也一致。

3、         次要终点：

生理盐水和碳酸氢盐组需要进行肾替代治疗（5 [3.2%] vs 6[3.9%]例患者；p=0.77），ICU住院时间（24.7±22.9 vs 23±23.8天；p=0.52），ICU病死率（25 [16.0%] vs 24 [15.9%]例患者，p>0.99）（表2）。在心脏停搏、心源性肺水肿和低钠血症发生率等安全性方面两组未见差异。

五、       讨论

在这项随机临床试验中，与等渗氯化钠溶液相比，在危重病患者中使用碳酸氢钠预防性水化治疗，尽管对尿液碱化作用有影响，但并未改善CA-AKI的发生率。此外，在肾脏替代治疗、ICU住院时间和病死率方面也没有发现任何益处。

CA-AKI的病理生理学较复杂，涉及导致肾损伤的几种途径。主要途径之一与造影剂的高渗性特征相关，促使管球反馈诱导肾血管收缩，最终减少肾血流量。此外，缺血再灌注产生氧自由基也导致肾脏损伤。预防CA-AKI的基础治疗是使用等渗溶液扩充容量，以减轻管球反馈及肾血流量减少。碳酸氢盐灌注的碱化作用在理论上通过限制酸性pH下活跃的Haber-Weiss和Fenton反应来减弱羟基自由基的产生，从而减少活性氧的形成。

在随机临床试验中，Merten对等渗氯化钠和碳酸氢钠对CA-AKI的预防进行了比较，这项研究因发现CA-AKI的发生率从13.6%降低到1.7%而提前终止。然而，随后的研究出现了相反的结果（11,16-19,22-34）。在荟萃分析中，与生理盐水相比，接受碳酸氢盐的患者CA-AKI的发生率较低（12,13,35-38）。但研究之间的异质性是相当大的，特别是围手术期水化方案、同期给药、使用造影剂和放射影像技术等方面。因此，碳酸氢盐相比较盐水的优越性仍是不确定的，KDIGO指南推荐使用等渗氯化钠或碳酸氢钠进行静脉扩容以预防CA-AKI。应该强调的是，大多数研究为心脏导管介入术中使用造影剂，这与危重患者是不同的。HYDRAREA研究是首次调查ICU中使用碳酸氢盐预防CA-AKI的安全性和有效性。尽管与Merten等人的研究中水化方案相似，我们的危重患者中并没有发现输注碳酸氢盐比生理盐水对CA-AKI有更好的保护作用。我们碳酸氢盐溶液的浓度不同于以往的研究（分别为168和154 mEq/L），以往研究是通过将高渗碳酸氢盐与葡萄糖溶液混合制备，这些自制准备工作耗时，并有剂量误差的风险。因此，我们选择使用商业化的1.4％碳酸氢钠溶液，尿液碱化作用令人满意，输液结束时的平均尿pH为6.7。

在我们的研究中CA-AKI发生率为34%，与最近的研究中使用相同CA-AKI定义的研究结果符合。为了探索CA-AKI定义的影响，我们使用CA-AKI的其他几个定义进行了灵敏度分析，包括有或没有尿量标准的，其结果是一致的。此外，危重病患者存在较多影响肾功能的危险因素，当使用造影剂之后出现肌酐升高有必要评估AKI的其他可能的病因。在使用造影剂之前48小时内患者肾功能必需是稳定的，以限制与肾功能进行性恶化相关的混合偏倚因素。

本研究的局限性：首先，我们假设生理盐水组的CA-AKI发生率为15%，低于观察到的33%。研究设计时，ICU中CA-AKI的流行病学数据较少，根据ICU已进行的不同病例组合的初步研究假设了发生率。但在我们的研究中并未发现两组间存在差异，并且碳酸氢盐组CA-AKI有更高的发生率，因此，即使再纳入更多患者，碳酸氢盐在ICU中预防CA-AKI的统计学意义也不大。其次，医生对于尿液pH值的检测并不是双盲的，这可能影响双盲研究设计。尿pH值对于解释我们的结果至关重要，尤其是阴性的结果。但是基于血清肌酐和尿量检测的主要结果是客观的。第三，尽管进行了多中心设计，但只有三个ICU参与了研究，这可能影响我们研究结果的普遍性。第四，我们不能排除碳酸氢钠在ICU特异性亚群患者中的有益作用，如具有CA-AKI严重高危因素，或肾功能不稳定的ICU患者。为了增加组间的同质性，我们的研究只选择了肾功能稳定的患者。最后，由于危重患者AKI存在多种原因，在我们研究人群中很难精确了解是什么原因导致了造影剂之后AKI。碳酸氢盐水化治疗并未改善结局，可能是因为结局与灌注治疗试图预防的损害无关。

六、       研究结论

    总之，在接受血管内造影剂的危重病人，对预防CA-AKI发生，以及随之需要肾脏替代治疗、ICU住院时间和ICU病死率来说，使用碳酸氢钠溶液水化治疗与等渗氯化钠溶液相比并无更多优势。

原文见附件：upfile/File/201705/06/02395242.pdf