慢性阻塞性肺疾病的体外支持：展望未来
苏州大学附属第一医院 郭强 翻译
Extracorporeal Support for Chronic Obstructive Pulmonary Disease:A Bright Future
John M.Trahanas,MD, William R.Lynch,MD, Robert H.Bartlett,MD
J Intensive Care Med. 2016 Aug 10. pii: 0885066616663119.
摘要：过去对于慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）所致的呼吸衰竭，治疗上仅能选择有创机械通气。数十年来，体外二氧化碳清除（CO2R）的潜力逐渐显露。本文回顾了一些体外CO2R装置，并总结了其治疗AECOPD的选择应用，为今后的相关试验提供建议。本文也讲述了COPD缓解治疗中持续动态清除CO2R的重要性和必要性。
关键词：COPD，CO2R清除，EC CO2R（体外二氧化碳清除），体外
一 背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）影响了千万人的生活，是美国成人死亡的第三位常见病因。COPD急性加重时可导致急性呼吸衰竭（ARF）。然而COPD患者中至少30%的插管者仍在机械通气时死亡。数十年来，为避免有创机械通气（IMV），无创通气（NIV）成了一种可选择的治疗方式，且减少了通气相关事件（VAEs）有关的病死率和死亡率。然而，仍有至少25%的AECOPD患者应用无创通气失败，因此体外生命支持（ECLS）作为减少或避免有创机械通气的治疗手段应用而生。
虽然无创通气和体外生命支持装置在治疗AECOPD方面有效，而对于慢性COPD患者有效便捷的治疗方式目前仍缺乏。相信未来对于COPD患者，缓和的CO2清除系统即将出现，类似于心衰患者的血管辅助装置。
（一）CO2清除的起始
体外CO2清除（EC CO2R）首先在20世纪70年代由国家健康组织的Theodor Kolobow和Luciano Gattinoni教授命名。他们指出，通过运用高的通气/血流比，可引起高达20cc/dL跨肺膜两侧的CO2分布差。相对于氧气（O2），CO2更易溶于血液，因此，为清除所有代谢产生的CO2，所需的通过有效膜肺的血流量仅为总的心输出量的20%。相对于传统的体外生命支持，ECCO2R的低血流量允许使用更小的管路，因此减少了血管相关并发症的发生。通过此低血流量策略，Gattinoni教授在米兰大学成功开展的人体EC CO2R。
最初，ECCO2R首先被应用于ARDS患者，旨在允许低分钟通气量。1994年的一项随机对照试验之后，对于ARDS患者，ECCO2R相较于传统的正压通气无明显获益而逐渐淘汰。需要注意的是，ECCO2R组的吸气峰压可高达45mmHg，现如今认为有伤害。此外，该研究应用的传统体外通路，需要大的管路及高剂量的抗凝治疗，造成了许多出血并发症。
（二）CO2清除的盛行
自1994年Morris的研究以来，体外技术已显著提高，更加简易的肝素涂层装置及安全的血泵技术已明显减少了体外膜肺氧合（ECMO）相关的并发症，且研究表明ECCO2R对突发的ARDS患者的潜在获益。通过实施肺保护性通气策略及脱离IMV，ECCO2R可减少肺过度通气的发生，减少镇静镇痛的需求，减少呼吸机相关性肺炎的发生，更大程度地允许雾化药物的扩散。特别为CO2R的低血流量需求装置已广泛可用。文章中总结了相关文献，旨在提供目前机械性CO2R更全面、更综合的回顾分析，并发扬光大，特别是AECOPD及慢性COPD患者。
二 方法
文献来源于PubMed、Scopus、Google Scholar 数据库中2014年11月的文章。CO2R急性组，MeSH搜索词目ECCO2R、ECLS、CO2R、高碳酸血症及COPD，符号为和/或。参考文献中的文章也全部搜索。社论已排除，从157篇文献重新取回的每篇均检测了合适度，最后70篇文献在文中参考。
三 设备变量
CO2R已被成功在不同装置上实施，因此出现不同的分类系统。ECMO用于全面支持，包括最大摄氧量和CO2R，但受限于较小氧含量的氧气摄入及排出（5-6cc O2/dL），因此需要更高的血流量。ECCO2R采用了ECMO技术中的所有装置，除外引起低水平的最大血流量的相对较小的管路。氧合需求满足但CO2R能力尚能维持。任何未成年人型号的膜肺都能达到总CO2R效果，即使在低血流量情况下。于是利用此原理的小的CO2R装置随机出现，包括Novalung iLA（GmbH公司，黑兴根，德国），Novalung iLA Activve（GmbH公司，黑兴根，德国）,DECAP(Hemodec公司，萨莱诺，意大利)以及Hemolung（Alung Technologies公司，匹兹堡，美国宾夕法尼亚州）。
低阻力氧合器使动-静脉CO2R成为可能，动-静脉CO2R（AVCO2R）通常由系统血压驱动，且常基于股动-静脉血压（见图1）。但缺陷在于AVCO2R依赖于基础心输出量，存在充血性心力衰竭及周围血管疾病患者不能使用。肢体缺血是高风险，由于担心导管移动，患者不能移动而不能适应。AVCO2R最大的临床试验已通过Novalung iLA在德国雷根斯堡开展。调查者不仅指出了缺陷，且提到了该装置的有效性，特别对于高CO2R创伤的患者。
其他商业的CO2R系统包括泵驱动及静脉-静脉（VV）CO2R系统。泵虽然允许对气体交换生理更大地控制，但增加了一定程度的复杂性。但额外的获益包括更低的肢体缺血风险、单独的穿刺点（双管腔），必要时可升级为全VV ECMO的大管路。商业化的VVCO2R系统包含Hemolung、iLA ACTIVVE和DECAP装置（见图2）。该系统的技术层面已在其他地方详述。
增加ECCO2R有效性的技术仍在发展中。Milan的研究者们通过酸化通路或电流，可增加碳酸氢盐在血中的分离系数。也有人试图通过透析清除纯CO2R形式的CO2R，然而，可引起一系列电解质和代谢紊乱。非碳酸氢根可纠正CO2损失造成的pH但可引发其他挑战。其他团队提倡血液滤过清除CO2，而非血液透析，因为其更便捷、更可预测。羊的试验已有效降低CO2分压，此项技术提供了可能性。透析和ECCO2R联合技术也已设计，DECAP的发展，可提供肾脏和肺的支持，是此项技术努力的一项范例。
未来，少创伤性导管为基础的设备，例如IVOX（CardioPulmonics公司，盐湖城，美国犹他州），在不适用体外设备的条件下可能实现血管内的CO2R。IVOX的动物试验表明，至少30%的CO2R，减少了通气需要。其他临床试验叶证明此类导管能提供部分呼吸支持，然而，24.5%的并发症发生率限制了其推广使用。其他球囊为基础的CO2R装置如Hattler Catheter及叶轮为基础的血管内光纤束（iPRAC）也逐渐发展起来。此时，血管内气体交换导管仍较商业化的ECCO2R遥远。
四 AECOPD患者的CO2清除
正如医学组织对于ECCO2R充满兴趣，研究者开始以此技术辅助AECOPD患者脱离呼吸机或避免气管插管。部分关于VV或AV装置的研究已发表，包含了一些精彩的回顾分析。本文将对这些研究简要总结如下。
（一）IMV期间应用此装置的研究
2009年，Zwischenberger教授团队首先为COPD患者应用现代ECLS进行ECCO2R，并证明对于高碳酸血症的COPD患者，其CO2分压、分钟通气量及通气压力显著降低（表1）。
数年后，哥伦比亚大学学者使用类似的双腔低血流量导管的ECCO2R系统，来辅助不能耐受无创通气的COPD患者拔管。所有参与者均在实施VVCO2R 24小时内拔管。先进的管路组件允许更低水平的抗凝治疗，其中2例出现小的出血，且只输注了1单位浓缩红细胞。此试验与1994年Morris的试验形成显著对照，后者的患者每日需要数单位的浓缩红细胞。其他学者在接下来也发表了类似的文献报道。
（二）为避免IMV应用此装置的研究
2012年，Kluge等通过21位使用AVCO2R避免IMV的患者与对照组21位患者比较，评估了其安全性和有效性（表2）。相较于对照组的所有患者，实验组仅2名（10%）患者需要行气管插管。尽管实验组患者住院时间稍短，但28天和6个月内死亡率无显著差异。在一项更小的研究中，AV CO2R帮助2/3的患者避免于插管。
在随后的几年中，许多学者报道了应用商业化VV CO2R帮助患者避免插管。Del Sorbo等对NIV+ECCO2R（n=25）与单独NIV（历史对照n=21）对于避免AECOPD患者插管进行研究。实验组，ECCO2R减少了75%的插管率（12%VS33%，P=0.047），显著减少了院内死亡率（8%VS35，P=0.035）。然而，实验组引起了52%的ECCO2R相关并发症，导致作者建议研究重点应为长期死亡率。参考上文，Roncon等主张，鉴于ECCO2R的低NIV失败率及其相关的高并发率，ECCO2R应该为无创通气失败的患者保留。值得注意的是，尽管大多数VVCO2R应用Hemolung，但此研究使用DECAP装置。
（三）联合使用的研究
Burki等对20位COPD患者应用Hemolung进行VVCO2R研究（表3）。病人被分为3组：极可能无创通气失败组、难以脱离无创通气组及2周内无法脱离有创通气组。第1组内所有患者均可避免有创通气，第2组内所有患者成功脱离无创，第3组内，50%的患者避免机械通气，剩下不能避免有创者可下调呼吸机参数。显然，不能脱离有创通气者，在实施EC CO2R前已至少应用了2周的呼吸机。这表明为获得更大效益，因尽早应用CO2R。CO2R前长时间的呼吸机通气时间解释了第3组患者死亡率与单独有创机械通气相仿的原因（25%）。
（四）CO2R在COPD中的回顾
尽管上述研究均评价了不同的CO2R装置，大部分是初步研究且缺乏同期对照。Sklar等回顾了关于AECOPD患者CO2R的10项研究，共87位患者的总体安全性和有效性。报道称ECCO2R可避免93%的插管率，协助53%的患者成功拔管。值得注意的是，次研究收Burki研究影响颇多，后者6/11的延长呼吸机通气患者拔管失败。共有11项主要并发症和30项次要并发症。半数患者经历了EC CO2R相关的并发症，其中半数并发症（21/41）与出血相关。目前没有研究证实EC CO2R的死亡率增加、ICU入住时间增加及住院时间延长。
其他关于CO2R的回顾指出此项技术提供了可能，然而需要更大地对照试验来证明其有效性及指征。一些小的试验可辅助回答EC CO2R相关的重要问题（表4）。Per Abrams等指出，更大地研究需要去执行，以便于辨别哪些患者应该实施ECCO2R。鉴于鉴别NIV失败的难度及ECCO2R相关的风险，该团队同意Roncon等观点，认为ECCO2R仅仅应该被用于无创通气失败而需要有创机械通气者。
根据现有数据，我们相信，对于AECOPD患者实施ECCO2R，应该设计一项更加理想的对照试验，例如无创通气无效（ie, pH<7.25的持续酸中毒）后插管的患者，12小时内实施ECCO2R。患者随机进行ECCO2R+IMV或标准IMV，初始终点为30天内死亡率，输血单位数和呼吸机相关肺炎发生率。我们猜想，通过排除延长的呼吸机通气时间，可看到比Burki等研究中更大比例的CO2R组患者成功拔管。鉴于COPD患者应用IMV后的高死亡率，此研究应该可以证实死亡率的受益。这样，更易对插管前应用ECCO2R及避免IMV等进行研究。
过去，ECCO2R是一项需要监测的复杂技术和外科操作，因为高并发症率，除了部分医疗组织，大部分人对其拒绝。通过更加简易便捷的系统，ECCO2R装置置管类似于临时血液透析置管，可被大部分重症或急救医师接受。然而出血仍为一项问题，COPD患者可能出现25%的出血相对于25%的IMV死亡率。在急性组，大多数人因为放置简便、动脉并发症风险少及不使用血管活性药物前提下更有力地控制血流动力学而选择VVCO2R系统。而VV系统要求更好地掌握呼吸机酸碱生理知识。尽管该设备控件价格昂贵（每套通路需US$50000），这仅为一次性消费，但相较于较长时间的ICU住院费用（US$3500每天），单独的组件对于来说病人尚可支付（每套通路需US$3500每天），每位患者的平均费用将决定于每年在该中心治疗的患者数。尽管费用限制了该控件在低流量中心的推广，大中心大量开展ECCO2R在为控件和一次性构件花费同时，抵消了较长时间ICU住院及VAE的花费（花费仅为作者估计而不特指某设备或装置）。如果这些CO2R系统的获益及可行性被证实，对于AECOPD患者其开展将类似于连续肾脏替代治疗（如Kolobow教授所言）。
五 一项慢性体外装置
COPD患者每年因急性发作反复住院，在Kluge及同事的研究者，除外EC CO2R带来的即刻避免插管的获益，6个月内死亡率与对照组相等。在院外，COPD患者仍有症状且因慢性CO2潴留及肺动脉高压（pHTN）而进展为终末期呼吸衰竭，肺移植为长期的选择。然而，大部分人因伴随疾病或仅仅因为年龄而不适于移植。虽然肺减容手术有效，但仅适用于一小部分患有上肺叶疾病的患者。供氧及支气管舒张剂可给予帮助，但此类患者仍死于长期痛苦的缺氧、活动限制及长期消耗导致的呼吸衰竭。
近期的移植前急性呼吸衰竭患者VV ECMO的实践经验告诉我们，ECLS可缓解所有的缺氧症状、提高氧合、降低肺动脉高压并允许活动及康复。对于不适于移植的COPD患者，可携带的、临时的体外气体交换装置可长期有效缓解病情。
上述装置适于AECOPD患者的快速实施及临时治疗，然而，这些装置需要频繁的监测及血管内通路防止移位、出院。因此，一项慢性CO2R系统必须区别于AECOPD装置，特别是血管路径及系统设计。
（一）慢性人工肺
20世纪60年代开始研究者便致力于创造出人造肺假体，离体设计首先于20世纪70年代出现，且在新的千年逐渐发展。一些团队利用在体心脏作为血泵，而其他人则利用离体心泵。尽管在动物试验有效且不排斥，但大部分装置需要行胸廓切开术使其与肺循环串联或并行。另外一些人则发明了不需要胸廓切开术的血管路径策略。
首例临床离体肺移植实施于一位38岁女性，应用iLA的低阻力氧合器连接于肺动脉到左心房的装置。该装置使其度过了能接受移植前的62天。该装置也成功在肺动脉高压的成人及儿童患者实施。这些患者可保持清醒、拔管、配合基本的治疗。在肺动脉高压人群中，减轻右心负荷极其重要，故肺动脉至左心房的装置是获益的。尽管COPD患者存在一定程度的肺源性心脏病，高二氧化碳血症最先引起缺氧。因此，由左心驱动的动静脉装置足以提供CO2R所需的血流。
（二）血管入路
外周血管入路导管对于急性组的AV CO2R工作良好，对于慢性系统，留置血管导管因血管阻塞和因此引起的血栓、缺血风险而不现实。在雷根斯堡研究中，肢体缺血发生率更低（13/159），造成了4名患者行筋膜切开术及1名患者截肢。为了避免这些并发症，有些学者利用“烟囱”移植导致目标血管不被堵塞。
此外，因为移动性的需要，腹股沟入路并不适合慢性外周系统。为了允许活动，一小部分研究采纳身体上部血管入路策略。体外循环中，锁骨下动脉被证实为较股动脉更有效、安全的入路。近期，ECMO中的锁骨下血管置管术已被实践。另外试图采用腋下或锁骨下血管在动物试验中实施AV CO2R（图3）。这些身体上部的血管入路不限制活动，为将来的AV系统提供了选择。因此，长期有效的、端到端嫁接到身体上部血管的系统可能成为理想的方法。而锁骨下通路并发症类似于腹股沟置管术，但更少发生严重的血肿、感染、肢体肿胀及缺血。
（三）系统设计：泵与无泵
泵驱动的双腔VV通路允许活动，可考虑选择作为一项慢性CO2R的系统。一套泵系统需要复杂的回馈调节系统，以此避免休息或运动时灾难性的的高碳酸血症。而一套AV系统，依赖于本身心输出量，就患者的生理情况而言更完整且可自动调节，当心输出量增加时，通路将接受更多血流且随后更多CO2将被清除。此外，一套AV系统更加简化装置且减少故障发生、血栓形成、血伤的风险及抗凝需要的水平。
考虑到长期连续的治疗需求，我们提议以下特征作为缓解COPD患者的理想的可携带CO2R模型：
1.AV入路可植入，或必要时经皮入路但易于携带；
2.允许正常的活动包括行动及运动（锁骨下通路较为理想）；
3.血流至少占心输出量的20%，典型成人休息时达1L/min，运动时更多；
4. CO2清除达到100-250cc/min（占休息及运动时代谢产生的CO2的半数或更多）；
5.氧合非必需（但小剂量的氧合是可取的）；
6.在一个小电池驱动的空气泵支持下清除气体达到1-4L/min；
7.通过非血栓涂层及系统抗凝达到数月内控制血栓栓塞。
Novalung正在开展一项泵驱动装置，称为Ambulung，旨在永久缓解COPD，提到了一些重要的创新点：Ambulung促使膜肺分隔而降低促凝作用，提供完整的独立于外部资源的清除气体支持，包含类似于无线传感器及沟通单元的压缩型移动驱动及检测单元。这些创新对于患者参与日常正常活动至关重要。如上述我们褒扬的成果，相信这些进步将影响未来的可携带装置。虽然植入这样或类似的慢性装置增加了患者的住院及相关费用，但足以抵消频繁就诊于急诊室及反复住院的花费。
六 结论
体外支持作为COPD患者的一项选择逐渐被重视，治疗AECOPD时ECCO2R的指征开始被明确但需分类。慢性的、缓和的应用机械性CO2R治疗策略仅开启了一部分，此区域仍需大量探索。相信具备上述特征的系统将在多年努力的实践中持续缓解数百万患者的症状，期待此区域的进展。
