高蛋白质、高能量摄入可能与降低高危重症患者的死亡率相关：一项多中心、多国观察性研究
宿迁市人民医院 许可摘译
Greater Protein and Energy Intake May Be Associated With Improved Mortality in Higher Risk Critically Ill Patients: A Multicenter, Multinational Observational Study
Charlene Compher, PhD, RD, CNSC, FASPEN1; Jesse Chittams, MS1; Therese Sammarco, MS1;Michele Nicolo, MS, RD, CNSC2; Daren K. Heyland, MD, MSc, FRCPC3
Critical Care Medicine
研究目的
关于危重病人高营养摄入存在争议，可能是由于患者营养风险不同。这项研究的目的是调查临床结果是否因危险因素评分中营养风险评估的风险患者的蛋白质或能量摄入量而异。
研究设计
前瞻性观察队列。
研究背景
共202个ICU患者。
研究对象
ICU中共有2853例患者机械通气≥4天，ICU时间≥12天的1605例患者亚组。
干预
无。
研究数据和结果
在低风险（重症患者营养风险<5）和高风险（重症患者营养风险≥5）的患者中，死亡和存活时间到达第60天，对前12天的营养摄入量分别采用Logistic回归和Cox比例风险回归方法进行了评估。在高风险但不低危患者中，死亡率较低。在高风险但不低危患者中，随着蛋白质的增加，死亡率降低（4天样本：优势比为0.93； 95%CI为0.89-0.98；p = 0.003； 12天样本：优势比为0.90； 95%CI，0.84-0.96；p = 0.003）；能量（4天样本：优势比为0.93；95%CI，0.89-0.97； p <0.001；12天样本：优势比0.88； 95%CI 0.83-0.94；p <0.001）摄入量。在12天的样本中，营养风险在危重症类别、死亡率以及蛋白质和能量摄入量之间存在显著差异；而在4天的样本中，差异不显著。在高风险但不低风险的患者中，随着蛋白质的增加（4天样本：危险比，1.05；95%CI，1.01-1.09；p = 0.01；12天样本：风险比1.09；95%CI，1.03-1.16；p = 0.002）和能量摄入（4天样本：风险比，1.05；95%CI，1.01-1.09；p = 0.02；12天样本：风险比 1.09 ； 95%CI，1.03-1.16；p = 0.002）。在12天的样本中，危重症类别的营养风险，存活时间和蛋白质和能量摄入之间存在显著差别；而在4天的样本中，差别并不显著。
研究结论
长期住院的高风险患者高营养摄入其死亡率更低、出院时间更快；但在低危患者中则不显著。
关键词
能量；重症监护室；死亡；蛋白；住院存活时间
严重的疾病或损伤导致每年美国进入ICU的人数超过500万人，费用占医院总体费用的13%（1）。 当生理应激严重时，如果生存能力受到威胁或需要康复治疗，肌肉蛋白质和能量贮存可能会被限制到某种程度。
在危重症患者中增加蛋白质（3,4）和能量（5）的摄入所带来的风险与益处已经引起一些争议。报告表明，增加的蛋白质（6,7）或能量摄入（8,9）是有害的，而另一些则认为更多的蛋白质或能量摄入对各种消极的临床结果有益处，或者没有效果（17）。
对于这些广泛不同的结果的一个解释是可能存在患者群体在营养风险方面的差异。危重患者营养风险评分（NUTRIC）得出的的营养风险得分是为了识别能量摄入相关的生存获益最大的危重病人（18）。对不同数据集的数据进行进一步分析，发现NUTRIC评分较高的患者能量摄入效果更好（14）。然而，NUTRIC评分尚未在大量，多样化的群体中进行评估，或相对于蛋白质摄入量或存活时间（TDA）进行评估。
该研究的目的是明确在2013年国际营养调查数据库中，蛋白质或能量的摄入量与NUTRIC评分高低间相互作用，对研究对象60天死亡率或TDA的影响。我们推测摄入量越高，越有利于存活，TDA越短，尤其在高NUTRIC评分患者中显著。
一、材料和方法
这项分析是使用国际营养调查数据库进行的，该数据库是加拿大安大略省宾夕法尼亚大学和皇后大学监管机构批准的ICU患者基于网络的跨国调查（19,20）。简而言之，202个ICU的4040例患者的预期数据收集于2013年5月15日开始。获取每个ICU 20名连续纳入病患（不包括在ICU＜72小时）60天的ICU入院数据，包括全部的死亡率、ICU和住院时间。包括病人连续12天从食物和含能药物中摄入蛋白质和能量的目标摄入量和实际传递量。参与网站建立了基于当地实践模式的蛋白质和能量摄入目标。我们评估了实际患者的蛋白质和能量摄入量占这些目标的百分比
目前的样本仅限于那些留在ICU至少4天的患者，排除了那些入院时间特别短或者即将死亡的病患(n=2853)，这样可以得到较为规律的分析。排除前四天 (n=1097)的病患和那些死亡(n=116)的患者。对住在ICU至少12天(n=1605)且可以得到12整天蛋白质和能量摄入数据的那部分病患进行了一项灵敏性分析。
由于白细胞介素-6不适用，NUTRIC评分范围为0-9，与Rahman等人的研究报告相符。NUTRIC评分5及以上的患者被认为是高危人群，5分以下的患者风险较低。据报告，ICU样本(4-12天)描述性数据为连续性变量，表示为均值±方差和频数分类变量。
关于病人蛋白质（或能量）摄入和死亡率的二项式分布（NUTRIC类别），是指定的由ICU区域控制，在ICU单元级别记述聚类的广义估计方程。为了避免统计模型出现共线性，研究未用计算NUTRIC评分的变量进行调整（急性生理学和慢性健康评价[ APACHE ]）。II [21],关于ICU住入、年龄、共病编号，以及住入ICU前的住院天数的脓毒症相关器官衰竭评估[SOFA] [补充表格1, 补充数据1,http://links.lww.com/ CCM/C169])。在4天样本的死亡率分析中，使用了一个关于营养评估日的调节变量进行分析，结果说明更早离开重症监护室的患者对应更少的喂食天数。另外一项针对4天和12天样本的敏感性分析，排除了蛋白质或能量摄入平均值超过100%的患者，评估了异常值的潜在影响。运用逻辑回归评估NUTRIC类型与蛋白质（或能量）摄入对患者死亡率的影响。对每个模型而言，R2和C-statistic数据用于评估吻合度。 (补充表格2, 补充数据1, http://links.lww.com/CCM/C169)。 一项受入院类型调整的敏感性分析(补充表格3, 补充数据1, http://links.lww.com/CCM/C169)。
考虑到TDA死亡的竞争风险，对60天内死亡的患者以及在60天时仍留在ICU的患者，TDA删减至61天。TDA由危害比(HR)表示。HR高，对应TDA较短。在4天样本中，TDA未受营养评估日调整以避免共线性。TDA、蛋白质（或能量）摄入、NUTRIC分组之间的影响由Cox比例风险评估，在ICU单元级别进行调整。我们也进行了生存者的LOS敏感性分析。
二、研究结果
人口基线描述性特征如表1所示。2853例患者在ICU中住院4天以上，平均年龄为61.2岁（12天样本中1605例患者均值为59.7岁），主要收治原因为医疗(65%)，急诊手术(27%)护理(在12天样本中分别为66%和27%)。死亡率为30%（12天子样本为25%）。患者仅获得了目标蛋白的59%和目标能量摄入的62%（12天子样本分别为的65%和69%）。其中75.5%采取肠内营养（EN），8.7%采取肠外营养，13.8%同时采取肠内营养和肠外营养的方式，4天样本中2%患者两种方式都未采用(在12天样本中分别为76.9%、6.5%、 16.1%和 0.5%)。在两组样本中，平均NUTRIC评分均为4.8。
（一）蛋白质摄入与死亡率和TDA
死亡率与TDA的结果与蛋白质摄入相关，表2显示了NUTRIC危险组的情况。在4天的样本中，NUTRIC分类、蛋白质摄入、死亡率之间没有显著性关联（p = 0.560)。在4天高危患者组校正分析中，蛋白质摄入量每增加目标量的10%（图1），死亡率明显减少6.6% (n= 1,636；比值比 [OR], 0.934；95% CI, 0.894–0.975；p=0.003)。在低危患者组校正分析中，蛋白质摄入量水平对死亡率没有显著影响(n=1,217;OR, 0.998；95% CI, 0.936–1.064；p=0.944)。、
在12天的样本中，NUTRIC分类、蛋白质摄入、死亡率之间有显著性关联（p=0.02)。在12天高危患者组校正分析中，蛋白质摄入量每增加目标量的10%，死亡率明显减少10.1% (n= 891；OR 0.899；
图1. 60天死亡率，优势比（95％CI），用于达到目标蛋白摄入量的百分比，低至高危重度营养风险评分。
95% CI, 0.84–0.963；p=0.003)。在低危患者组校正分析中，蛋白质摄入量水平对死亡率没有显著影响(n=711；OR 1.052，95% CI 0.954–1.156；p=0.313)。
在4天样本中，NUTRIC分类、蛋白质摄入、TDA之间没有显著性关联(p= 0.155)。在高危患者组校正模型中，蛋白质摄入量每增加目标量的10%，TDA明显变短5.1%(n= 1636；OR 1051； 95% CI, 1.012–1.091；p= 0.01)，但在低危患者组校正分析中没有显著影响(n = 1217；OR 1.013；95% CI 0.975–1.052；p= 0.506)。生存者的中位（四分点）LOS是35.71 (19.75–61.00)天。
在12天样本中，NUTRIC分类、蛋白质摄入、TDA之间有显著性关联(p= 0.039)。在高危患者组校正模型中，蛋白质摄入量每增加目标量的10%，TDA明显变短9.2%(n= 891； HR 1.092； 95% CI 1.032-1.155；p= 0.002)，但在低危患者组校正分析中没有显著影响(n= 711；HR 0.99；95% CI, 0.946–1.056；p= 0.984)。生存者的中位（四分点）LOS是51.81 (28.53–61.00)天。
我们排除蛋白质或能量摄入平均值超过100%患者之后，进行了敏感性分析，与包括全部患者（数据未显示）的结果一致。因此，潜在的离群值对结果没有显著影响。
（二）能量摄入与死亡率和TDA
死亡率与TDA的结果与能量摄入相关，表2显示了NUTRIC危险组的情况。在4天的样本中，NUTRIC分类、能量摄入、死亡率之间没有显著性关联(p= 0.341)。在4天高危患者组校正分析中，能量摄入量每增加目标量的10%（图2），死亡率明显减少7.1%(n= 1636；OR 0.929；95% CI 0.893–0.966；p<0.001)。在低危患者组校正分析中，蛋白质摄入量水平对死亡率没有显著影响(n= 1217；OR 1.011；95% CI, 0.946–1.079；p= 0.754)。
在12天的样本中，NUTRIC分类、能量摄入、死亡率之间有显著性关联（p=0.010)。在12天高危患者组校正分析中，能量摄入量每增加目标量的10%，死亡率明显减少11.6%(n= 891； OR 0.884；95% CI, 0.829–0.941；p<0.001)。在低危患者组校正分析中，能量摄入量水平对死亡率没有显著影响(n= 711；OR 1.067；95% CI, 0.967–1.178；p=0.194)。
在4天样本中，NUTRIC分类、能量摄入、TDA之间没有显著性关联(p= 0.843)。在高危患者组校正模型中，能量摄入量每增加目标量的10%，TDA明显变短4.5% (n= 1636； HR 1.045；95% CI 1.007–1.085；p= 0.019)，但在低危患者组校正分析中没有显著影响(n= 1217； HR 0.998；95% CI, 0.958–1.039；p=0.914)。
在12天样本中，NUTRIC分类、能量摄入、TDA之间有显著性关联(p=0.01)。在高危患者组校正模型中，能量摄入量每增加目标量的10%，TDA明显变短9.1%(n= 891； HR 1.091；95% CI 1.032–1.155；p= 0.002)，但在低危患者组校正分析中没有显著影响(n= 711；HR 0.981； 95% CI 0.925–1.040；p= 0.517)。
图2. 60天死亡率，优势比（95％CI），用于实现目标能量摄入的百分比，低至高危重度营养风险评分。
三、讨论
ICU住院超过12天的患者数据量大且多样化。其中，在NUTRIC高分组中，更高的蛋白质和能量摄入与低死亡率和短TDA相关联，但在NUTRIC低分组中没有明显关联。在4天样本组中，同样地，更高的蛋白质和能量摄入与低死亡率和短TDA相关联，但在NUTRIC低分组中没有明显关联，且相关性测试结果不显著。该研究显示，在长期住院高危病人中，对蛋白质和能量摄入目标量更好的完成，与临床预后的明显改善是相关的。
这些发现证明了更好的能量摄入对患者生存是有益的，与之前的一系列研究结果相符(14, 16, 18)，尽管提供给患者的能量摄入仅为目标量的50%（16），我们观察到的生存时间超过了28 天(14, 18)和180天(14, 16)。在高分NUTRIC患者中，充足的能量摄入的益处也在Rahman等人（14）的研究中有所体现。目前这项研究扩展了Rahman等人的结果，包括在高危患者组中更好的蛋白质（和能量）摄入对60天死亡率和TDA的良性影响，但在低危患者组中无影响，尤其是在12天样本组中。实际上，对更大范围，更多样化的人群进行分析，包括国际各地域的202个ICU，对高危人群和低危人群的不同结果进行分析，推广了NUTRIC评分以及这项研究的结果。
一些研究者认为更高的能量摄入是有害的。早期非肠道营养/肠道营养在成人Ⅲ级危重患者随机试验，纳入4630名患者，对比在第3日和第8日开始肠外营养的不同（23）。死亡率并无不同，但早期肠外营养组有更高的感染率和更久的ICU停留时长（虽然ICU LOS机械通气3-4天和2天提示为低危人群）。晚期肠外营养组接受了10 kcal/kg/d能量，大部分为肠内营养，然而早期肠外营养组接受30 kcal/kg/d能量。在急性肺损伤(INTACT)中应用精细高质量营养的研究，随机纳入78名患者，目标为整个住院期间30 kcal/kg/d能量摄入，试验组达到了25 kcal/kg/d，对照组达到了25 kcal/kg/d的能量摄入（9）。在INTACT试验中，更积极的喂食使研究更早终止，原因是试验组患者更高的死亡率。然而，这个试验被批评进行了过度能量摄入，早期死亡率可能归咎于不经控制的实验进程，如复喂食症状（24）。无论如何，这些试验中的能量摄入水平显著超过了目前研究对患者实施的水平。
对ICU患者加强蛋白质摄入比全能量摄入更为有益，这是目前我们正在达成的共识(3, 4)。在一项纳入113名患者的队列研究中，Allingstrup等人（11）报道了每克蛋白质摄入较低的28天死亡率(HR 0.98；95% CI 0.97–0.99)虽然更高的能量摄入并未显示显著的改善。在一项纳入了726例ICU非化脓性患者的队列研究中，更高的蛋白质摄入使死亡率较低(OR 0.80；95% CI 0.67–0.95)，但能量过度摄入提高了死亡率(OR, 1.89；95% CI 1.19–3.02)（13）。Nicolo等人研究发现，蛋白质摄入达到目标量的80%及以上，与死亡率40%的降低相关，然而能量的摄入不能达到此效果。这项当前研究也认为蛋白质摄入对死亡率结果有所改善，但同时发现提高能量摄入对高危患者也有益处。
部分研究认为，较低的能量摄入对结果并不重要。在成人Ⅲ级危重患者营养不良组与目标肠道营养喂养组对比的随机试验中，随机纳入894名患者，分为通过肠道营养达到40%–46%目标营养摄入与70%–100%目标营养摄入组（氮值），死亡率没有区别（17）。早期与延迟肠内营养试验将1000例急性肺损伤患者随机分为营养与全食（400和1300卡/天），6天以上的死亡率、肺炎或感染无差异（25）。由于试验并未设计分析特定喂养等级的结果，早期肠外营养每日1500 kcal及55克蛋白质，与较低的能量摄入水平及标准护理，两种情况的60日死亡率没有不同。然而，营养摄取更好的患者ICU LOS趋势变低，生活质量显著提高。在一项在395名患者中比较肠外营养支持与肠内营养支持的随机对照试验（RCT）中，肠外营养支持组28 kcal/kg/d (103% 目标量)的28日医院感染发生率较低，而在肠内营养支持组20 kcal/kg/d (77%目标量)中较高。在第二个比较2388例患者中肠内营养与肠外营养情况的随机对照试验中，分为15–18 kcal/kg/d和0.6 g/kg/d蛋白质组，30天死亡率没有区别（28）。在这些RCT试验中也有缺失的方面，如不同的喂食策略对纳入患者而言也是有营养风险的，以及这些举措如何对营养风险产生不同的影响。在我们规模更大、更多样化的观察性研究中，更好的蛋白质和能量摄入与低死亡率相关联，尤其是在长期住院，高分NUTRIC患者中。
这项分析有很多优势。样本量大，所有数据收集是可预期的。患者在ICU的12天每日摄入蛋白质和能量来源可控。我们不能确切获知蛋白质和能量的目标量是如何确定的，因为它们并不基于一个固定的，研究导向的协议。这是本研究的一个重要特征，它反映了目前ICU临床实践中的营养支持状况，使结果更加普适。60天中所有病人都接受了研究，得到了完整的ICU LOS 和死亡率数据。保守的统计方法降低了偏倚风险。4天样本组的结果经过敏感性分析和亚组分析，继续留在ICU 12天组或更长时间的亚组，普遍显示出更强的相关关系，这也是该研究一个重要的优势。敏感性分析也确认了TDA结果，否认了异常值的影响。
此次样本中的限制是在目标蛋白质和能量摄入方面，获得的成就有限，每个样本都未达到三分之二的目标水平。在情况更严重的患者中，使用肠道营养达到目标摄取量是个挑战，患者可能发生肠梗阻，经受多项腹内操作，也可能比其他病人容忍度更低。然而，在这项研究中，与Rahman等人（14）看法相同，高或低NUTRIC评分病人能量摄入之间的区别很小(2%–3%区别, 数据未显示)，说明患者不能容忍并不是限制蛋白质/能量摄入的主要原因。即使研究中的能量摄入水平与其他研究相仿，这份研究并未提供接受高水平蛋白质和能量摄入的患者的更多结果数据。事实上，最大摄入量是目标值的150%，而很少患者达到蛋白质或能量摄入量的100%。然而，一项敏感性分析说明，高摄取量的极端值并不能影响结果。最终，当我们观察到，提高的营养摄取与4天样本组死亡率在高危患者组中有显著关联，但低危患者组没有。显著性缺少相关，减弱了我们对这种联系能做出的进一步推论。
我们认为这项调查有一些固有的风险，即受试实验室的志愿者数据并不一定准确。4天样本中的死亡率(30.8%)比12天样本中(24.6%)高，尽管NUTRIC、 APACHE II和SOFA评分都没有区别。虽然APACHE II和SOFA评分描述了疾病的严重性，但并未足够地描述在不同ICU样本中，在不同的营养支持情况下的死亡率风险。ICU管理情况也在其中有着重要作用。尽管如此，对ICU入院LOS的预测很难，优化营养摄入的措施应在所有机械通气超过4天的病人中施行，这样ICU住院时间最长的病人会最大程度地受益。
四、结论
总之，这项大样本、多样化ICU病例的研究表明，在ICU入院时具有较高的NUTRIC评分的患者可能从更大的蛋白质和能量摄入中受益最大，尤其是那些长期住院患者。而低NUTRIC评分患者摄入量较高时，其死亡率或TDA并未明显恶化。既然无法预测哪些患者住院时期较长，因此最好治疗措施是给予所有患者最理想化摄入且低风险，而短期住院患者一般无法从接近标准的蛋白质或能量摄入中显著获益。未来的临床试验应确定高危与低危ICU患者的最佳蛋白质和能量摄入水平。
