一项关于腹部大手术后低氧血症患者早期拔管后高流量鼻导管吸氧与传统氧疗效果的多中心随机对照研究
徐州矿务集团总医院重症医学科 王旭东 摘译
Effect of early postextubation high- flow nasal cannula vs conventional oxygen therapy on hypoxaemia in patients after major abdominal surgery: a French multicentre randomised controlled trial (OPERA)
Emmanuel Futier, Catherine Paugam-Burtz, Thomas Godet, Linda Khoy-Ear, Sacha Rozencwajg, Jean-Marc Delay, Daniel Verzilli, Jeremie Dupuis, Gerald Chanques, Jean-Etienne Bazin, Jean-Michel Constantin, Bruno Pereira, Samir Jaber
and OPERA study investigators
Intensive Care Med (2016) 42:1888–1898
摘要
目的
高流量鼻导管（High-flow nasal cannula (HFNC) ）作为可以替代传统氧疗的治疗手段吸引了急诊医学越来越浓的兴趣。然而，缺乏其用于预防腹部大手术后低氧血症效果评价。本实验就是对此进行验证。
方法
在法国的三所大学附属医院进行了一项多中心随机对照试验。对存在中至高风险肺部并发症的腹部大手术后患者，术中采用肺保护性通气，术后拔管后采用计算机随机分为高流量鼻导管氧疗和传统氧疗，主要目标是拔管后一小时和治疗终止后低氧血症的绝对风险降低。次要指标包括：外科术后7天内肺部并发症的发生率，住院时间和院内死亡率。本实验注册为临床试验，gov(NCT01887015)。
结果
2013年11月6日至2015年3月1日，220例符合标准的患者，随机分为HFNC(n=108) 和标准氧疗组(n=112)。所有这些患者完成了随访。标准氧治疗持续时间的中位数为16小时（四分位差14-18h），高流量鼻导管氧疗持续时间中位数为15小时（四分位差12-18h）。在108例患者中有23例（21%）患者在拔管后接受HFNC1小时，29例（27%）患者由于拔管后低氧血症而终止治疗。而标准氧治疗组112例患者中，接受治疗者为27例（24%），终止治疗者34例（30%）。(ARR 4, 95 % CI –8 to 15 %; p= 0.57; adjusted relative risk [RR] 0.87, 95 % CI 0.53–1.43; p= 0.58)。在术后7天内，两组间在没有任何肺部并发症的患者比例上没有统计学差异(ARR 7, 95 % CI–6 to 20 %; p= 0.40)。其他次要指标在两组间亦没有统计学差异。
结论
腹部大手术后患者，在拔管后早期预防性应用高流量鼻导管氧疗与标准氧治疗相比并无明显优势。
关键词：术后低氧血症，氧疗，术后肺部并发症，围术期医学，高危手术
前言
术后肺部并发症是外科术后排在第二位的常见并发症。并且是医疗护理工作的重要负担。我们的研究及其他之前的研究曾报道对于腹部手术后的患者采用肺保护性通气可以改善患者临床结果。然而，仍然会有相当一部分患者在拔管后并发肺部并发症，尤其是低氧血症。因此，我们认为改善这部分患者的预后有研究的空间。
之前的相关研究认为低氧血症是与患者预后不良之间有着密切的联系，外科术后患者的发生率为10%~50%，主要取决于患者自身状况与外科手术情况。选择性拔管后几乎总是应用低流量氧疗装置进行氧疗降低氧化损伤，但是没能完全避免术后肺功能的恶化。在脱离呼吸机与正压通气后，部分肺泡塌陷，导致部分肺单位丧失功能，近期拔管的患者发生的氧饱和度下降并不少见。
鼻导管高流量氧疗作为一种替代呼吸衰竭和最近ICU中拔管后存在再插管风险的机械通气患者标准氧疗与无创通气的手段越来越引起了研究者的兴趣。此前研究报道了一些HFNC的生理益处，其中包括流量依赖性气道正压、增加呼气末肺容积、可能的肺泡腹胀效应。虽然这是一个合理的假设——在选择性拔管后早期和短期使用HFNC，尽可能减少肺泡塌陷和预防低氧血症，随后降低术后肺部并发症的发病率，外科病人优先使用HFNC在治疗时间上与常规治疗是否一致没有通过随机试验进行评估（例如不足24h）。
因此我们进行了一项随机临床试验来验证腹部大手术患者选择性拔管后直接应用HFNC与标准氧疗相比降低腹部大手术后患者低氧血症发生率临床预防的有效性。我们假设拔管后立即使用HFNC能够降低停止肺保护性机械通气患者低氧血症的发生率。
研究方法
研究设计
OPERA试验由研究者发起，法国三所大学附属医院来完成的多中心随机对照临床研究。此项研究的详细研究方案在患者入组完成前已经公开发布。研究方案和统计分析计划由三个中心组成的一个伦理委员会批准(Comité de Protection des Personnes Sud-Est VI, Clermont-Ferrand, France)。所有患者在术前签署书面知情同意书。
患者
安排计划性或非计划性腹部、胸腹联合手术，预计手术时间2小时左右，采用ARISCAT风险评分法，评分≥26分，符合入组条件，发生术后肺部并发症的中高危成年患者。ARISCAT风险评分是一个有七个独立临床变量组成的加权评分系统，可以将患者界定为发生术后肺部并发症低危（分值小于26分）、中危和高危（分值≥45分）。排出标准包括：随机化之前无知情同意，身体质量指数大于35 kg/m2 ，威胁患者生命的病情需要急诊手术者，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及孕妇。
随机和屏蔽
使用了电脑派对系统随机分组，并通过独立的电话系统昼夜不停地接受气管拔管后立即进行HFNC与常规氧疗患者的信息。随机化分层根据研究中心计划使用或未使用硬膜外镇痛，这一因素可能会影响结果。每个研究中心的每一位研究者负责接受患者并且确保遵守协议。一个训练有素的研究协调员，对随机干预一无所知，负责收集所有研究点的试验数据并记录在电子数据库。尽管每一例患者无法屏蔽在手术中及麻醉后恢复室收集其数据的工作人员，治疗分组对结果评估员来说是自始至终的隐蔽的。
研究干预
所有研究中心都有专门知识使用HFNC。标准氧疗通过持续使用鼻套管或面罩来实施（常规治疗组）。HFNC氧疗组氧气是通过MR850加热湿化器和RT202呼吸回路提供的50-60L/min的连续不断的气体流量输送的(Optiflow™, Fisher and Paykel Healthcare Ltd, Auckland, New Zealand)。在每一组氧气流量都是由床位护士滴定式调节以SpO2维持≥95%。在手术期间采用了如之前报道及研究计划所述的肺保护性通气策略，包括联合使用小潮气量、最佳PEEP、随时进行肺复张。手术结束根据以前确定的标准拔除气管插管。两组确定的治疗持续至术后第一天早上07:00-08:00为止。如果患者在终止治疗后SpO2低于93%可以给予额外氧疗。对因急性呼吸衰竭需要立即气管插管或在治疗过程中出现严重的呼吸不适的患者将立即终止实验治疗。在术中及术后病人所有其他治疗方面由参加医生根据员工的专业知识和常规临床实践决定。
结果
主要结果是发生低氧血症患者的比例，根据拔管后1小时患者氧合指数（PaO2/FiO2）≤300。另外，这一结果在实验治疗结束后进行分析。所有患者的动脉血液气体分析是在吸空气的情况下。外科术后7天内每天都进行次要结果的评价，因为呼吸事件常见于此期间及出院时。这些是：a. 由各种原因引起的呼吸系统并发症，按刻度分级分为从0（无肺部并发症）到4（最严重的并发症）；b.在第1天8点后需要额外氧疗（实验治疗结束后），定义为在吸空气情况下周围血氧饱和度不超过93%；c.术后低氧血症的发展，肺炎，再插管和/或因术后呼吸衰竭而使用NIV；d.停止试验治疗后气体交换；e.呼吸舒适度（使用数值评分量表，0~10）；f.非计划入住ICU或再次入住ICU；g.住ICU时间和住院时间；h.院内死亡率。
数据分析
我们假定符合我们实验标准的患者拔管后，有40%的概率发生低氧血症，那么我们计算符合标准的两组共220名患者具有90%效力在a=0.05水平之间有差异。
试验期间共有8例患者在随机分组后排除在外，其中三例患者由于严重疾病而停止手术（手术时间不足2小时），5例患者符合排除标准。因此额外加入8例患者随机分入研究组以获得完整样本。
所有的分析被完成在有目的性的进行干预从而破坏其随机性之前完成。随机分组的所有患者除了因为缺少基础风险（8名患者因错误或绝不会接受研究性的治疗而进行随机分组）fig1 前110名已审核过资料并且符合实验标准的患者用Lan法和DeMets法(East software, Cytel Inc., Cambridge, MA, USA)进行临时分析。实验早期的不连续性在这种分析中被提出来，因此改为220名患者。连续变量用非配对t检验进行比较或用Mann–Whitney U检验。用Shapiro–Wilk检验来分析其正态性，Fisher–Snedecor检验来分析其方差齐性。未修正的χ2作为主要结果分析。
修正分析用一种随机效应分析，即Poisson的广义线性模型去修正可能的相关干扰变量，选择性地根据单一变量得到其他分层变量,对内部及中心变量间进行分析（中心随机效应）主要和次要结果绝对风险降低具有95%可信区间，组间差异也是如此，回归模型相对风险具有95%可信区间用纵向分析来进行复杂模型的变量间及内部变量分析。用Kaplan–Meier曲线绘图来评估术后患者治疗结束后未发生肺部并发症的概率。发生并发症的时间用临界COX-风险比例模型，其风险结果具有95%可信区间。
我们基于回归模型中随机组群及复苏组群，应用一个事后亚群分析，即那些应用肺部保护性通气的部分参与实验患者。低于5%的数据遗失或不可信，遗失的数据不予采用。所有的分析使用Stata13版进行操作。P值<0.05认为是有意义的。
研究结果
2013年11月6日至2015年3月1日期间，691患者符合试验要求，其中220例患者随机分组，常规治疗组112例，HFNC组108例，所有患者均纳入最后的意向治疗分析。
两组患者一般情况相似，术后肺部并发症的术前ARISCAT风险评分均值在常规治疗组为40.1（6.4），HFNC组为40.9（8.7）（P=0.48）。术中主要参数见表2。临床护理除了实验干预外均是相似，尤其是术中应用的潮气量平均水平及PEEP均是接近的。给予应用HFNC的108名患者中的67名（62%）以及给予常规治疗的112名患者中的69名（62%）在保护性机械通气期间给予肺复张，二者无明显差异。比较使用硬膜外镇痛，失血，输血，静脉输液两组无显著差异。所有的患者在术后均成功地拔管，术中机械通气持续时间两组无明显差异。在术后进行差异治疗，其中常规治疗组中位持续时间是16小时（四分位数间距14-18h），HFNC组为15小时（四分位数间距12-18h）。 HFNC组中有8例患者（7.4%）因为接触面不适过早终止治疗而未达到中位数水平[终止中位时间为1.8h（0.8-4.5）]，而常规治疗组无提前终止者。
主要结果，HFNC治疗术后患者发生低氧血症为21%（23/108人），而予标准吸氧1h发生低氧血症患者为24%（27/112人），而在治疗结束后的发生概率分别为108人中有29人（27%）及112人中有34人（30%）。[ARR 4%，95% CI –8 to 15%, p = 0.57] (Table 3)结果的相关单一变量及多变量的分析在线上附录可查到。随着调整共变量基线，所观察到的治疗效果仍然无县显著差异。[未修正的相关度（RR）0.88,95%CI 0.44-1.52]，(Table 3 and Online Appendix p. 3)。修正后的相关度（RR）0.88,95%CI 0.44-1.52，p=0.58)]。对任何次要结果：治疗结束后需要氧疗以改善持续低氧血症，肺部并发症的等级，在术后的前七天由于急性呼吸衰竭需要任何形式的辅助通气患者数量，以及服务利用情况（在ICU的天数，住院天数）(Table 3; Online Appendix p. 13)，两组均没有显著差异。在术后的七天之后，两组患者中未发生肺部并发症患者所占比例没有统计学差异。(ARR 7, 95% CI –6 to 20%, p=0.29; 未修正 RR1.19, 95% CI 0.79–1.78; 修正RR 1.19, 95% CI 0.80– 1.79, p=0.40) (Table 3;) Fig. 2)。
在一项事后分析中，保护性肺通气期间进行肺复张与治疗终止后低氧血症的发生有明显相关性( p=0.019)。在使用肺保护性策略如肺复张这一患者亚群中，可以看到HFNC组比常规治疗组具有更强的治疗效果。(ARR 13, 95% CI –2 to 27%, p=0.09；unadjusted RR 0.58, 95 % CI 0.28–1.17；adjusted RR 0.53, 95 % CI 0.26–1.09, p=0.08)。而在其他结果中，没有显著差异。(在线附录)。在入室1h及终止治疗后，比较两组患者呼吸适应度，血流动力学及术后气体交换情况，无显著差异。(在线附录 p.10)。
讨论
在本次多中心随机临床实验中，在拔管后直接预防性应用高流量鼻导管氧疗与标准氧疗比较并不能降低腹部手术患者术后低氧血症的发生率。在术后结果方面，尤其是在肺部并发症及住院天数方面也无显著差异。
当设计这项研究时，我们参考过去的腹部手术患者的大数据研究从而假设低氧血症发生率为40%，我们的结果显示标准氧疗组低氧血症发生率比预期要低（30%），这可能与外科手术期间的监护水平全面提高有关，从而导致与之前的研究相比，患者进展为低氧血症及使用肺保护性机械通气的风险较低。我们发现术后肺部并发症也与近期一项患者入组标准与我们的研究相似的多中心大型研究结果一致。不仅如此，虽然所有低氧血症发生率在常规监护组里比预期要低，但在HFNC组也未必就能够相应减少其50%发生风险，其限制了目前研究的价值。然而，尽管我们意识到我们的发现不能得出一个明确的结论，两种治疗方法间绝对风险降低4%，统计学上具有显著差异性的可能性难以实现，并且临床意义有限。这些观点需要仔细地考虑。
据我们所知，本研究是首次评价外科术后患者拔管后直接预防性应用HFNC的有效性。尽管生理数据众多，但几乎没有数据证明使用HFNC能够阻止术后肺功能的恶化。我们的研究与之前心血管外科手术拔管后应用HFNC治疗的随机研究结果一致，即其与常规氧疗相比在氧合指数及呼吸功能方面没有临床治疗优势。
与现有数据比较我们的研究有一个显著的特点就是在术中应用了保护性肺通气。然而拔管后常见肺不张，最近拔管的患者容易发生血氧饱和度下降。考虑HFNC的对肺容积的作用，我们假设在拔管后早期开始HFNC可使部分肺不张最小化。与最近的研究发现不同，在两组实验中我们发现机械通气患者的重新插管风险结果进行修正及未修正均没有显著差异。许多假设均可以解释这一结果。
首先，之前的研究已经证明使用HFNC时呼吸循环中的气道压力具有显著变化，这种高流速只有当口腔紧闭时转化为临床有效的气道压力。为维持我们的实验的实际性，并没有尝试确定患者确实已闭上嘴。虽然在本次研究中流速设置符合临床实践，可能需要设置更高的气体流速以最大限度降低拔管后肺不张的发生。
其次，之前的研究强调拔管后的时间及治疗持续时间是确定无创呼吸疗效的关键。虽然拔管后直接应用HFNC，产生明显防治效果所需时间可能会超过我们的预期。保持实验的实用性，我们的目的在于再现外科手术患者选择性拔管后氧疗的实际情况。Hernandez等人近期证明超过12小时需要重新插管进行机械通气的低风险群体占预计外科手术患者的15%，而拔管后进行HFNC治疗24足以降低这一比例。现阶段的研究中，HFNC应用于治疗的中位时间为15小时（12-18）,这与术后常规监测时间相同。
第三，腹部手术时，不停变化的证据表明，小潮气量通气除合适水平的PEEP之外，还包括肺复张策略。之前的研究重点强调了小潮气量通气的作用，即使在肺不张时，给予应用PEEP。低PEEP水平，缺乏肺复张可能因此不足以稳定肺泡保持其开放。由于HFNC在气道压和肺容积方面的感知影响，我们已经假定，早期的HFNC治疗至少可以部分地减少拔管后肺泡的塌陷 ，如果治疗开始于先前处于复张状态的肺。被观察的治疗效果在亚组的病人的后分析中得以加强，这些病人接受了肺复张的治疗(18 %的HFNC治疗vs 30%常规护理组),这一点是被一个有意义的研究治疗的相互作用而证实。因此，这项研究可能已经确定了对HFNC临床应用的研究的圆满结束，即它因为缺少有力的证据而并不能被证明有统计学意义。
之前的实验发现及meta分析已经指出适宜水平的连续正压通气（CPAP，7-10cmH2O）或无创性正压通气（NPPV）作为预防性治疗的功效，对于腹部术后患者连续或间歇性治疗几个小时（6-12h）降低肺部并发症的发生率。然而，因为这需要有经验的医务人员及特定的环境才能够实行，限制了其术后立即成为常规的临床实践。虽然该研究的患者人群及治疗持续时间接近早先CPAP的研究，本研究的发现可视为某种程度上可以。然而，当前基于术后CPAP的证据受诸多限制，并且对低氧血症疗效，有创机械通气及死亡率的影响仍是不确定的。
本次研究有一些局限性，我们对主要终点的定义是任意的，可能不能充分反映疾病的严重程度。我们知道低氧血症可能不被认为是有关病人的结果，如再插管、指导临床实践。然而，低氧血症仍然是一个日常实践中关注的问题，并且与病人的不良结果密切相关。此外，我们论证有理论支持，并且没有主观性偏见，而且在外科领域也是高度与临床相关联，特别是确定了患者可能从强化治疗及启用NIV中获益。目前研究的目的旨在探索除了肺保护性通气之外HFNC的防治效果。Whilst之前的研究显示对腹部手术患者具有振奋人心的结果，应用于常规临床实践仍不能确定。
HFNC的使用在临床治疗中能否表现出好的一面仍需要进一步的探索。本研究的原始记录没有包含患者监护的不同方面标准化。这虽然被建议完成，但研究中心是为了在治疗过程中将实验干预影响减到最小。在外科手术过程中较少坚持应用复苏方案（在本次实验中仅61%），这可能导致无统计学意义的主要原因。最终，因为我们研究了外科患者的一均一群体，并有相对温和的发生肺部并发症风险，我们的发现不能排除使用HFNC对高风险患者具有显著疗效的可能。
总之，我们的研究指出，接受腹部大手术并且术中使用肺护性通气，拔管后预防性给予HFNC，与标准氧疗相比,并没有显著减少术后低氧血症的发生率。在类似的患者术后拔管后常规应用HFNC似乎并不合适。
原文见附件：upfile/File/201703/17/02123059.pdf
