全身性感染患者继发ICU获得性感染后的机体反应
苏州市立医院东区ICU 刘军 摘译
The host response in sepsis patients developing intensive care unit-acquired secondary infections
Lonneke A. van Vught, M.D.1,2, Maryse A. Wiewel, M.D.1,2, Arie J. Hoogendijk, PhD1,2, Jos F.Frencken, MD3,4, Brendon P. Scicluna, PhD1,2,5, Peter M.C. Klein Klouwenberg, M.D., PharmD.PhD,3,4,6, Aeilko H. Zwinderman, PhD5, Rene Lutter, PhD 7, Janneke Horn, M.D., PhD8, Marcus J. Schultz, M.D., PhD8, Marc M.J. Bonten, M.D., PhD3,6, Olaf L. Cremer, M.D., PhD4, and Tom van der Poll, M.D., PhD1,2,9
AJRCCM Articles in Press. Published on 20-January-2017 as 0.1164/rccm.201606-1225OC
一、研究背景
(一) 免疫抑制继发ICU获得性感染是全身性感染患者后期主要死因
全身性感染是感染诱发失调的机体反应导致危及生命的器官功能障碍。近年研究逐渐认识到，全身性感染患者死亡多发生于入住ICU一周后，主要死因是免疫抑制继发ICU获得性感染。
本课题前期一项纳入1719例全身性感染患者的前瞻性临床队列研究观察到，13.5%全身性感染患者发生ICU获得性感染，60天归因病死率10.9%，但对于全身性感染患者继发ICU获得性感染机体反应尚不清楚。
二、研究目的
分析和探讨全身性感染继发ICU获得性感染与无ICU获得性感染患者的机体炎症反应状态。
三、研究方法
(一)研究设计
临床研究：本研究为2011.1~2013.7在荷兰两所教学医院混合性ICU进行的前瞻性观察性临床队列研究，为全身性感染分子诊断和危险分层项目(Molecular Diagnosis and Risk Stratification of Sepsis，MARS)组成部分。所有患者或获得授权的家属签署知情同意书。
纳入标准：入住ICU≧48 h、年龄大于18岁的全身性感染患者。
研究定义：ICU获得性感染定义为入住ICU48 h后任何可能、很可能或确定新发生的感染，临床医师需要考虑予患者新的抗生素治疗。
研究分组：ICU获得性感染组，无ICU获得性感染组。
检测项目：在入住ICU即刻和每天早上6点应用EDTA抗凝管留取血标本，离心后留取血浆，储存于-80oC，以备测定炎症细胞因子、内皮细胞活化及凝血功能活化等20种机体反应标记物。
(二)统计学分析
应用相关统计学软件进行统计分析。所有的数据均以（均数±标准差）或中位数 (四分卫间距)来表示。P<0.05被认为有统计学差异。
四、研究结果
(一)患者基本资料
纳入1237例入住ICU>48 h全身性感染患者中，共计156例、178次入住ICU全身性感染患者发生总计262次ICU获得性感染。ICU获得性感染发生在入住ICU10天左右(IQR 6-13天)。见表1。
最常见的感染部位是导管相关血流感染(n=73，27.9%)，次肺炎(n=64，24.4%)和腹腔感染(n=42，16.0%)。最常见的病原体是革兰氏阴性菌(n=118，45.0%)，其次是革兰氏阳性菌(n=74，28.2%)，真菌 (n=24，9.2%) 和病毒(n=27，10.3%)。见表2。
继发ICU获得性感染患者住ICU时间较无继发性感染患者明显延长(24 [15-24] vs 6 [4-10] 天，P <0.001)，病死率更高(38.8% vs 16.4%，P < 0.001)。见表2。
表1 两组全身性感染患者临床基线资料比较
表2 ICU获得性感染组患者基本特征
(二) 两组全身性感染患者机体反应标记物比较
全身性感染患者呈现明显全身性炎症反应(血浆IL-6、IL-8、IL-10和基质金属蛋白酶8明显升高)，血管内皮活化(E选择素、ICAM-1显著升高)，血管内皮完整性丧失(血管生成素2升高，血管生成素1下降)和促凝状态(D-二聚体升高，抗凝血酶和蛋白C下降，APTT和PT延长)。见表4，图2，图3，图4。
与无ICU继发性感染相比，ICU继发性感染患者大多数标记物显著升高，如IL-6、IL-8、IL-10、ICAM1、血管生成素2和APTT等(均P < 0.01)。见表4。
表4 两组患者不同时间血浆标记物水平比较
图2全身性感染患者无ICU获得性感染和继发感染组炎症因子比较
图3 全身性感染患者无ICU获得性感染和继发感染组内皮细胞活化标记比较
图4 全身性感染患者无ICU获得性感染和继发感染组凝血系统活化标记比较
(三)ICU获得性感染发生时机体反应标记物变化
通过比较全身性感染患者并发ICU继发性感染诊断24 h内与入ICU前4天内(如第4天)机体反应标记物变化，发现两者间无明显差异。
进一步分析全身性感染患者并发ICU继发性感染24 h内(n=104)与存在ICU获得性非感染并发症[如急性肾损伤(n=71)、急性呼吸窘迫综合征(n=34)等]机体反应性标记物变化，发现两组大多数指标无明显差异。见图5，表6。
表6 全身性感染患者入ICU第4天与继发感染机体反应标记物比较
图5全身性感染继发ICU获得性感染24 h与非感染相关并发症(急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征)机体反应标记物比较
五、讨论
1. 本研究发现，全身性感染继发ICU获得性感染患者较无继发性感染患者呈现增强的细胞因子释放和内皮、凝血系统活化反应。
2. 本研究显示，全身性感染患者高炎症反应状态持续至继发性感染发生时。
3. 本研究还证实，ICU获得性感染发生时高炎症反应状态与全身性感染合并非感染相关并发症(如急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征等)患者无明显差异。
4. 然而，全身性感染入住ICU后前4天增强的炎症反应和随后发生的ICU继发性感染发生之间的因果关系并不清楚，需要进一步研究证实。
5. 本研究也有若干局限性：本研究未能对免疫功能进行流式细胞术等测定；对某些患者新发生的感染可能难以界定；多数患者仅对入ICU后前4天进行机体反应标记物测定。
六、结论
与无继发性感染患者相比，全身性感染继发ICU获得性感染患者在入ICU后4天内呈现更严重的促炎和血管内皮活化反应。
