需血管活性药治疗的感染性休克患者出现的相对心动过缓
盐城市第一人民医院重症医学科 卢仲谦 摘译
东南大学附属中大医院重症医学科 黄英姿 审阅
Relative Bradycardia in Patients With Septic Shock Requiring Vasopressor Therapy
Sarah J. Beesley, MD1,2；Emily L. Wilson, MStat1；Michael J. Lanspa, MD, MS1,2；Colin K. Grissom,MD1,2； Sajid Shahul, MD, MPH3；Daniel Talmor, MD4；Samuel M. Brown, MD, MS, FCCM, FASE1,2
(Crit Care Med， 2016. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002065)
目的 心动过速在感染性休克患者中很常见，但许多感染性休克患者会出现相对心动过缓。在感染性休克中，相对性心动过缓(HR<80次/分)的发病率和影响因素尚不十分清楚。本实验旨在研究感染性休克患者相对心动过缓和病死率的关系。
设计 回顾性研究，回顾研究2005 - 2013年期间收住ICU的感染性休克患者。
地点 一个大型教学医院和两个社区医院。
入选对象 需要使用血管活性药物的感染性休克成人患者。
干预措施 无。
研究内容 主要观察指标：28天病死率。使用多变量逻辑回归来评估感染性休克华患者相对性心动过缓和病死率之间相关性。同时使用倾向性评分来平衡治疗相关心率反向变化可能性。
结果 1,554名感染性休克患者入选，其中686名在病程的某一阶段出现过相对心动过缓，该组患者的28天病死率为21％，从未出现过心动过缓感染性休克患者的病死率为34％(p <0.001)。 出现相对心动过缓感染性休克患者的年龄高于对照组 (65岁vs 60岁，p <0.001)，并且病情严重程度略低(SOFA评分：10 vs 11；p=0.004；APACHEII：27vs 28 p=0.008)。
结论 感染性休克患者的相对性心动过缓与病死率降低有关，即使在调整混杂因素影响后。 我们的数据支持进一步研究是否诱导相对性心动过缓将有益于感染性休克患者。
关键词：心动过缓；感染性休克；血管活性药物
感染性休克是临床常见的复杂的综合征，发病率和病死率极高(1-3)。感染性休克患者对导致器官功能障碍和心血管危害的感染的全身反应发生急性紊乱，通常需要在ICU中输注血管活性药物(2,4,5)。
感染性休克导致组织氧合和灌注受损，增加氧化应激，炎症反应失控(5-7)。在初始阶段，感染性休克部分地表现为由于血管麻痹和毛细血管渗漏(“分布性”休克)引起的低血容量状态，其中心脏前负荷和后负荷的异常与毛细血管通透性(6)和低血管张力有关(8,9)。心动过速可能是心脏前负荷减少的补偿性反应，以维持心输出量(9)。然而，在初始治疗和液体复苏后，肾上腺素过度刺激(10)可能导致持续的心动过速。感染性休克中的持续性心动过速可能与心脏功能的破坏有关(11)，包括心肌耗氧量增加和舒张期充盈受损(12,13)，以及压力反射系统受损(由于心率减少引起)(14,15)。来自小队列的观察结果表明，感染性休克中的心动过速与更高的病死率相关(16,17)。
与此相反，另一些感染性休克患者则出现相对心动过缓(18,19)，HR小于80-90次/分。 这种相对性心动过缓可反映较低的交感神经兴奋和/或较高的副交感神经紧张；其影响尚不清楚。
对患者相对心动过缓的倾向性进行相应调整后，我们回顾性地研究了相对性心动过缓与感染性休克的病死率之间的相关性。 我们假设，在感染性休克中相对性心动过缓将与更低的病死率相关联。
一、材料和方法
（一）研究对象
我们确定了两组来自指定医院的感染性休克患者(图1)。两组都是需要血管活性药治疗的成人感染性休克患者。第一组来自2006年1月至2013年5月收住研究型ICU的脓毒症病情改善组(n=2,687)(20)。我们从中选定了1,353名感染性休克患者(如当前共识指南[21]中所定义)，在三家医院治疗过程中都使用了血管活性药。第二组为2005年8月1日至2010年8月31日收住的各种原因导致的血管活性药无反应性休克患者，其定义为至少需要1μg/ kg / min的去甲肾上腺素或等效物，(22)，(n=443) 。此组我们研究了201名患者，脓毒症是导致休克被收住入院的原因。两组都没有孕妇。每位患者只选择首次入ICU。我们将同时符合两组条件的27名患者分配到血管活性药- 难治性休克组。
山间机构审查委员会(IRB编号：1014318)同意进行本次研究所有内容。
（二）HR的评估
在我们预设定的主要分析中，我们将相对性心动过缓定义为HR小于80次/分钟，我们选择此阈值，是因为脓毒症中的心动过速常常被定义为HR大于90-100次/分钟(4,19)。我们主要研究ICU监护仪记录的心率的15分钟中位值。
相对性心动过缓以三种方式分类(表1)：二分法，心动过缓程度和加权平均HR。首先，二分法指如果HR中位值低于阈值持续超过60分钟，则认为患者存在心动过缓。我们将患者分为两类：有心动过缓(如果他们有至少1小时的心动过缓发作)或无心动过缓。如果心动过缓发作持续时间超过1小时，则被计为一次心动过缓发作。其次，我们通过计算每个患者HR小于80次/分的曲线下面积(AUC)来定义心动过缓的程度，用血管活性药物的总时间进行标准化。最后，我们计算使用血管活性药物时的加权平均HR。以上所有数据都来自使用血管活性药物时。
（三）临床数据
训练有素的研究人员抽取每个受试者的病历，以确定感染性休克的存在及其病因(23,24)，同时计算APACHE-II(25)，SOFA(26)和Elixhauser评分(27,28)。入院时是否机械通气通过电子病历确定。血管活性药(去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，去氧肾上腺素和血管加压素)的输注率自动上传到医院电子病历。我们分析了在ICU期间使用的所有血管活性药，根据标准等效性将它们转化为去甲肾上腺素等效剂量(22)。我们还分析了在ICU期间使用的正性肌力和变时剂(多巴酚丁胺，异丙肾上腺素和米力农)。对于每次输注，我们计算加权平均剂量，最大剂量和总的给药持续时间。加权平均剂量在输注总时间上进行标准化。平均动脉压(MAP)的加权平均值也在血管活性药物的总时间上进行标准化。
我们回顾了所有患者入院时心电图(ECG)。从ECG上，我们大致了解患者心脏的HR /节律，缺血或梗死，和传导异常。确定心房颤动的心电诊断和类型。从临床超声心动图结果获得射血分数(EF)。同时回顾了发病之前一年内(在线数据补充)和之后48小时的经胸超声心动图。另外，我们还确定了患者在住院前是否有永久性起搏器，通过病历还查看了本次住院期间是否放置了起搏器。
我们从电子病历中查看了患者是否在入院时接受房室结阻滞药物治疗。如果心动过缓发生在最近的前一药物给药的三个半衰期内，则记录为ICU治疗相关性心动过缓。
（四）临床结果
我们预定的主要观察结果是28天全因病死率。次要结果包括住院时间(LOS)，ICU LOS，器官无衰竭天数和未使用血管活性药物天数。使用SOFA评分计算器官无衰竭天数：SOFA评分小于2分被认为器官无衰竭(29)。
（五）统计方法
1.主要分析
我们预设定的主要分析是使用逻辑回归分析来评估相对性心动过缓(二分法定义，表1)与28天病死率之间的相关性，同时控制倾向性心动过缓和其他相关协变量的干扰。逻辑回归模型中的混杂因素导致的治疗相关反向概率(IPTW)使用倾向性评分来调整(30,31)。该方法通过心动过缓概率的倒数对每个患者进行加权，形成“假想化”群体，其中各协变量独立于心动过缓。为了更准确地评估协变量的影响，我们统一使用心动过缓的总体概率。倾向得分定义为基于逻辑回归模型的心动过缓的概率，即通过向后逐步选择法从入院时的各个预测因子中识别出心动过缓的相关预测因子，这使得Akaike信息标准(AIC)最小化。我们还使用AIC最小化的向后逐步选择程序来建立死亡率的初始回归模型。我们独立建模每个血管活性药物，例如，去氧肾上腺素，来确定是否影响心率和死亡率。
2.次要和敏感性分析
在配对二次分析中，我们用血管活性药物治疗后心动过缓的程度或加权平均HR重复了倾向性调整后的回归模型。进行了一项敏感性分析，排除了最后6小时的血管活性药输注(患者可能死亡或撤离血管活性药物)。在探索血管活性药物起始阶段对HR影响的分析中，我们计算了血管活性药物起始前和数小时后的加权平均HR，并计算与药物起始相关的HR的百分比变化。最后，我们计算了前24小时内加权平均HR的变化，其被定义为(从0至2小时的加权平均HR) - (从23至25小时的加权平均HR)，并将其作为倾向性模型中的候选预测因子。
我们使用效应图来显示心动过缓程度与各种结果之间的关系。使用具有向后逐步选择特征的倾向性调整后的线性回归来建模入院LOS，ICU LOS，器官无衰竭天数和无血管活性药物天数。所有回归分析中，Box-Cox变换都应用于住院LOS和ICU LOS分析。所有研究模式为对照研究。
除了我们预先设定的80次/ min的阈值之外，我们还有兴趣探索是否存在将28天死亡率的预测概率最小化的HR阈值。使用相同的方法来鉴定上述相对心动过缓患者，我们分析了多个阈值(50-140次/分钟，间隔5次/分钟)HR的“心动过缓”患者。根据入院APACHE II评分调整倾向性评分，从而确定每个HR阈值的28天死亡率。
为了降低1型错误的风险，我们将假阳性率限制为5％(32)。 所有分析使用R统计软件包3.1.2版(33)进行。
二、结果
共有1,554例患者(图1)，其中686例(44％)有心动过缓。表2中显示了心动过缓和未心动过缓患者的入院特征。心动过缓患者年龄较大，APACHE II和SOFA评分略低于未患心动过缓的患者。 总的Elixhauser分数是相似的，尽管心动过缓的患者更可能患有甲状腺功能减退。
（一）一级分析的结果
总体28天死亡率为28％(n=435)。 心动过缓组的病死率明显低于未心动过缓组(21％vs 34％；p <0.001)。 28天死亡率经倾向性调整后的回归分析结果显示在表3中。心动过缓与显著降低的死亡率(优势比[OR]，0.55；调整后的p <0.001)相关。 在倾向模型中，心动过缓的预测因素包括年龄，入院APACHE II评分，甲状腺功能减退，糖尿病，入院时出现房室结传导阻滞，以及PR间期延长。对样本进行治疗相关的逆概率加权处理，来均衡各变量的影响。
（二）二次分析的结果
心动过缓的程度(HR <80次/分的标准化AUC)也与显著降低的病死率相关，如图2所示(OR，0.92 每搏动/分钟；调整的p <0.001)。加权平均HR也与病死率显著相关，其中较低的平均HR与较低的死亡率相关(OR，1.03 每搏/分钟；p <0.001)(图2)。在不包括最后6小时血管活性药物数据的敏感性分析中，病死率和心动过缓程度之间的关联不变(OR，0.92 每搏动/分钟；调整的p <0.001)。我们发现升压前到升压后小时间的HR的中值变化很小：中值变化为-1.0％(四分位数范围，-5.1％至3.3％)。心动过缓患者的HR变化略微，但显著低于未有心动过缓的患者(中位数，-1.4％[95％CI，-2.1％至-0.9％]与-0.8％[95％CI， -1.0％至0.0％]；p=0.004)。在感染性休克的前24小时的加权平均HR变化为6次/分钟(sd，18)，并且在logistic回归中把它作为候选预测因子时，其与较低死亡率(OR，0.99；p=0.005)正相关。
经我们的探索性分析，依据APACHEII对病死率进行调整后，其和各种不同HR阈值之间关联如图3所示。看起来，根据疾病严重程度调整后的病死率似乎在心率约80次/分钟左右达到最低点。
调整其它变量影响后，心动过缓(二分法)的28天——无器官衰竭时间增加2.1天(p <0.001)。器官无衰竭时间随心动过缓程度的增加而增加(p<0.001)。无特异性(肾，心血管和呼吸道)器官衰竭的天数在心动过缓患者中也较高。
同样，心动过缓也使得无血管活性药物天数增加0.55(p=0.03)。随着心动过缓程度的增加，无血管活性药物时间也增加(p=0.001)。但相对性心动过缓并不能预测住院或ICU LOS。
尽管都接受了血管活性药，但是个体药物的分布在心动过缓和未心动过缓患者之间不尽相同。心动过缓患者具有较低的平均输注速率(去甲肾上腺素相当剂量，0.10vs0.13μg/ kg / min；p=0.004)，但持续时间较长(31vs20h；p <0.001)。组间血管活性药的最大剂量没有差异(p=0.31)。无心动过缓的患者更频繁地接受多巴酚丁胺输注。MAP的加权平均值两组是相同的(73vs72mmHg；p=0.52)。
心动过缓的患者在入院时更可能服用了心脏结间阻断剂(37％vs26％；p <0.001)，但这不是病死率的一级回归模型中的相关预测因子。364例(52％)患者在相对性心动过缓发生的前三个半衰期时间内接受了可诱发心动过缓的药物。接受心动过缓诱导药物后，出现心动过缓的患者比非心动过缓患者有类似或更低的病死率。
85％的患者可获得入院ECG数据。心动过缓患者的QRS持续时间和PR间期都稍长；QTc没有区别。慢性房颤在回归模型中不明显。超声心动图可用于回顾1,223例(79％)患者。在相对心动过缓和未心动过缓的患者中EF相似(均值，57％对54％；p=0.05)。在心动过缓患者中，入院时存在和不存在起搏器的病死率率没有显著差异(p=0.16)。
三、讨论
在本次大样本的感染性休克队列研究中，即使均衡了多个协变量和心动过缓的倾向之后，相对性心动过缓仍然是常见的并且有着更高的生存率。相对心动过缓的几种分类方法和多重敏感性分析结果一起，都证实了该关联是确定的。其它结果，如器官无功能衰竭和无血管活性药物的天数，和上述病死率结果保持一致。
虽然早期的研究已经表明，持续性心动过速在感染性休克中是有害的(16,34)，但我们的研究进一步改进了先前的观察研究，通过改变研究范围的大小，使用倾向性调整来最小化混杂因素的影响，以及探索更低的心动过缓的心率阈值。
有人认为心动过缓也可能是较低的疾病严重程度和低剂量的血管活性药的结果，这似乎是合理的，但是我们的倾向性调整表明情况并非这样。即使在排除了疾病的严重程度，血管活性药输注，合并症和发生心动过缓概率的影响之后，相对性心动过缓仍与较高的生存率密切相关。
相对性心动过缓和病死率之间的明显关联可以通过多种机制来解释。其中最有希望的可能机制似乎是肾上腺素过度刺激的有害作用，其中体积扩张后持续的心动过速便是重要标志。此外，心动过缓可能通过减少心脏工作和增加冠状动脉灌注来改善结果(35)。虽然变时性功能不全与老年患者的死亡率增加有关(36)，但我们的结果表明这种现象与感染性休克并不相关。
诱发相对心动过缓的最佳阈值未能明确，另外我们的结果表明，存活效应似乎在低于80的HR水平下更有可能性。我们先前选择80次作为阈值而不是更极端的阈值，例如50或60次/min，目的是降低心动过缓是休克的原因而不是交感神经系统平衡的标志的可能性。类似的观察结果，使得有人尝试感染性休克期间使用肾上腺素能拮抗剂(“β-阻断剂”)来降低HR(37-40)。但我们认为这种尝试应谨慎进行，因为过去以校正生理变量(例如氧输送)至“正常”水平为目标的研究很少能改善病死率并且可能是有害的(41-43)。
有几个因素与我们的人群心动过缓是相关的，包括高龄，APACHEII评分较低，甲状腺功能减退，糖尿病，入院时出现窦房结阻滞，以及轻度传导异常。我们尚不能清楚区分治疗得当的甲状腺功能减退与粘液水肿昏迷，虽然后者是罕见的。甲状腺功能减退是心动过缓的预测因子，但它不能预测死亡率。尽管更多入院前有结间阻滞的患者存在心动过缓，但这也不能预测死亡率。来自意大利的部分数据表明，前期使用β受体阻滞剂可能与更好的结果相关(44)。我们的研究不支持这一发现。需要更大规模(最终前瞻性)研究来明确回答这个问题。
本次研究受回顾性，观察性设计所限。最新的感染性休克定义包括乳酸水平升高以及充分液体复苏后使用血管活性药(2)。本研究的回顾性设计无法收集这些可能影响结果的因素的相关数据，例如关于液体复苏，抗生素给药时间和乳酸清除的细节。虽然IPTW倾向调整可以限制混杂因素的影响，但是残留混杂因素仍可能影响我们的发现。并且，一如既往，我们的非随机数据只能识别相关性而不是因果关系。
四、结论
我们研究了1500多名使用血管活性药物的感染性休克患者，并比较了有或没有至少一次相对性心动过缓发作(HR <80次/分钟)患者的预后。这种相对性心动过缓与28天死亡率的改善有关。本次结果为临床上感染性休克患者诱导心动过缓的研究提供了进一步支持。
原文见附件：upfile/File/201612/07/15153924.pdf
