感染性休克抗菌治疗延误相关的患者和组织机构因素
宿迁市人民医院重症医学科 许 可 摘译
江苏省人民医院重症医学科 左祥荣 审阅
Patient and Organizational Factors Associated With Delays in Antimicrobial Therapy for Septic Shock
Andre C. K. B. Amaral, MD; Robert A. Fowler, MDCM, MS(Epi), FRCPC ; Ruxandra Pinto, PhD ; Gordon D. Rubenfeld, MD, MSc1; Paul Ellis, MD; Brian Bookatz, MD; John C. Marshall, MD, FRCSC, FACS; Greg Martinka, MD; Sean Keenan, MD; Denny Laporta, MD; Daniel Roberts, MD8; Anand Kumar, MD; and the Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock Database Research Group
(Crit Care Med，2016 Jul 20. [Epub ahead of print])
目的：确定感染性休克中与抗菌治疗延迟相关的临床和组织机构因素。
设计：对感染性休克重症患者的回顾性队列研究
地点：24个ICU
入选患者：共有6720例感染性休克患者
干预措施：无
方法和主要结果：急性生理评分较高（每上升5个急性生理评分点+24分；p<0.0001）；年龄较大（每增加10岁+16分；p<0.0001）；存在合并症（+35分；p<0.0001）；发生低血压前的住院时间：少于3天（+50分，p<0.0001），3天至7天之间（+121分；p<0.0001），超过7天（+130分；p<0.0001）；诊断肺炎与抗菌治疗时间延迟有关（+45分；p<0.01）。两个变量与抗菌治疗时间缩短有关：社区获得性感染（-53分；p<0.001）和较高的体温（每上升1°C-15分；p<0.0001）。调整混杂因素后，入住教学医院（+52分；p<0.05）和由内科病房转入ICU（入住内科VS外科病房；+39分；p<0.05）抗菌治疗时间延长。由急诊部入院（入住急诊科vs外科病房；-47分；p<0.001）抗菌治疗时间缩短。
结论：我们发现的临床和组织机构因素可以作为抗菌药物治疗启动时机进一步质量改进措施的循证目标。而关于教学医院更有可能延迟抗菌治疗时间的发现需要在未来的试验研究中进一步探索。
关键词：抗菌；卫生服务研究；质量改进；脓毒症；休克
提高医疗质量是临床实践中的一个基本组成部分。提高医疗质量的其中一个目标，是要确保遵循循证实践。来自美国的数据表明，30%-50%的患者没有得到推荐的治疗(1, 2)。这并不奇怪，应用传统方法实施循证实践的效果有限。最近的试验和Mata分析表明采用多层面策略的最佳临床实践只能略微改善医疗质量 (3–6)。此外，由于组织机构特定的文化 (7)，组织机构在执行临床实践的能力、质量改进结构和资源的可用性方面存在不同 (8)。这些挑战也影响到ICU，仅50%的患者得到了推荐的治疗(9)。
脓毒症是患者入住ICU的最常见原因之一 (10)，并与高资源利用率及高死亡率相关 (11)。尽管几十年脓毒症特定的非抗菌药物不断得到开发与评估 (12, 13)，但其治疗的主要方法仍是早期复苏(14, 15)及抗菌治疗(16)。观察性研究估计，感染性休克中低血压发生后，与前6小时相比，抗菌治疗每延误一小时，可使死亡率增加近8%(16)。基于这些数据，拯救脓毒症患者指南建议识别脓毒症发生后，应在1小时内给药抗菌治疗(17, 18)。然而，大规模的多中心协同试验表明，尽管程序化应用脓毒症bundles似乎可降低死亡率 (20)，但这项质量目标中仅有轻度改进 (4, 19) 。确定抗菌治疗延误的危险因素可能为实施提高医疗质量策略提供卓有成效的途径。
我们开展这项研究的目的在于验证感染性休克抗菌治疗起始时机的差异可能与患者和组织机构因素有关这一假设。我们试图确定预测感染性休克中抗菌治疗的起始时机的患者和组织机构特征，以明确适合于质量改进计划的目标。
一、材料和方法
为了验证感染性休克中抗菌治疗时间的差异与患者和组织机构层面因素有关的假说，我们对之前发表的感染性休克成人队列进行了二次分析（21）。数据收集的方法在之前我们已经描述过，主要包括患者和组织机构相关性指标如学术状况、ICU管理模式（开放性还是封闭式），医院的总床位数、ICU床位数，ICU的类型（内科、外科或混合性）。简单的说，这一回顾性队列由（18岁及18岁以上）的成年感染性休克患者组成。这些连续性成人感染性休克患者来自加拿大、美国、沙特阿拉伯的24家医疗机构，我们用ICU内部数据库或合适的国际疾病分类编码策略回顾性分析了从1989至2012年这一较长的时间内的患者。每个感染性休克患者，符合1991年美国胸科医师学会/重症医学会关于共识会议中的关于脓毒症的定义。
（一）数据元素与定义
1. 抗菌治疗开始的时间 当有证据表明感染性休克患者有反复发作性或持续性低血压时，为抗菌治疗开始的时间。我们定义低血压为平均动脉血压小于65mmHg、收缩压小于90mmHg，或患者收缩压在基础水平下降40mmHg，与美国胸科医师学会/重症医学会对感染性休克定义的标准一致(22)。复发性/持续性低血压可根据救护车、护理人员、养老院的记录上进行鉴别。我们认为低血压的发作代表感染性休克的初次发生(16)。
2. 临床感染 我们采用以往的推荐意见来定义临床感染(23)。我们根据之前描述的方法确定导致休克的潜在的病原菌(23)。对于细菌培养阳性的感染，病原学需要是在有记录的低血压发生48小时内获得的。对不确定性数据或诊断由资深研究员进行进行了审核和决定。
院内感染相关的感染性休克定义为入院超过48小时任何感染引起的感染性休克。不符合这个定义的但存在感染性休克为社区获得性感染相关性感染性休克。为了提高我们研究结果的普遍性，其研究包括临床定义为感染性休克的所有患者包括哪些培养结果阴性或没有培养结果的以及哪些由厌氧菌、非典型病原菌（如分歧杆菌、军团菌）引起的感染。我们排除只收集真菌感染数据的中心，以避免选择偏倚。我们想了解与抗菌给予时间有关的广泛的组织机构因素，我们排除了数据库中1996年以前的患者，因为在此期间入选的医院和每个医疗机构的患者数量有限。
（二）结果评价
本研究的首要结果指标是第一次记录感染性休克相关的低血压的发生后启动恰当的抗菌治疗时间。
（三）暴露测量
我们在模型中确定了四组暴露变量，以确定与启动抗菌治疗速度相关的患者和组织机构因素。我们感兴趣的变量为：患者的基线特征，包括年龄、性别、合并症[分为慢性疾病(如慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、慢性肾功能衰竭、肝功能衰竭、糖尿病)及与免疫抑制有关的疾病（如AIDS、器官移植、淋巴瘤、白血病、免疫抑制药物、嗜中性粒细胞减少症）]；宿主对感染的反应（包括从APACHE II评分中来的急性生理评分(APS)、体温、白细胞、呼吸频率、肌酐、心率）；急性感染的特征（包括社区和医院感染、首次发作低血压时患者所处的科室、感染相关的低血压发生时患者住院时间、感染的部位、对感染源控制的需要）；组织机构层面的特征（医院性质（教学性或非教学性）、ICU管理模式（开放性与关闭性）、医院床位数、ICU床位数、ICU的类型（内科、外科或混合）。
我们的首要目标是确定与抗菌治疗延误有关的患者和组织机构层面的变量。我们只包括抗菌治疗时的时间变量。因此，我们不包括模型变量，如阳性培养结果和微生物的类型。尽管APACHE II评分中的APS评分是用入住ICU第一个24 小时的指标来计算的，但我们将APS作为评估疾病严重程度的指标。
（四）统计分析
我们用均数和标准差、中位数、四分位数间距或率来描述患者的基本特征。我们比较纳入这项分析中患者和排除在外的患者的基本特征，用卡方检验比较分类变量，Wilcoxon符号秩检验或t检验比较连续变量。在我们的初步分析中，使用分层线性混合模型，利用随机效应，来描述兴趣变量和应用抗菌药物时间变量之间的关联。我们强制分析了模型中的所有感兴趣的变量。为避免减少样本量大小，我们从模型变量中移除那些缺失超过5%的变量，而这些变量与预后没有关联。我们制定抗菌时间对数转换的模型，以满足线性模型所需的正常假设。我们将结果表示为启动抗菌治疗几分钟内的差异，条件是存在自变量。为了创建这个变量，我们用模型估计值来计算患者启动抗菌治疗的平均时间，然后用百分率改变来来计算启动抗菌治疗在时间上的差异。我们同时提出抗菌治疗在时间上的百分比变化，条件是存在自变量。根据拯救脓毒症患者指南的建议(17)，在诊断感染性休克之后1小时使用抗菌药物，将1小时内和1小时后的抗菌时间分别归类。为了评估低血压发生1小时后接受抗菌治疗的患者的临床变量的有用性，将模型总的所有变量强制为对数回归模型，并报告C-统计值，以受试者工作特征（ROC）曲线的面积作为该模型中有区别的测量方法(24)。
所有报告的P值均为双侧检验，规定α小于0.05具有显著性差别。由于所有的分析是一个辅助性质的原始假设，结果被认为是假设产生(16,25)，而不是确认。
我们进行了多因素敏感性分析，以验证我们研究结果的可靠性，探索干扰因素（附录2，参考数字内容1，http://links.lww.com/CCM/ B848）。我们推测缺失变量的患者可能与那些有完整数据的患者不同。我们对缺失变量进行多重插补后重复了主要分析（图e1和e2，参考数字内容1，http://links.lww.com/CCM/ B848）。
二、结果
（一）患者特征
最初的队列包括11188例患者，其中7790例符合我们的纳入标准，由于某些患者数据缺失或某些单位住院治疗的患者极少。我们排除了1070例患者（图1）。
患者的基本特征如表1所示。纳入队列的患者均为62.7±16.1岁，男性为主（55%），APACHE II评分为25.3±80。患者主要入院原因是由于非手术诊断（79%），社区获得性感染（65%），由急诊科（24%）或内科病房（25%）转入ICU。最常见的合并症为免疫抑制（26%），糖尿病（28%），慢性肾功能衰竭（15%）。最常见的感染类型是肺部感染（40%）和腹腔感染（28%）。最常见的病原菌为大肠杆菌（15%）和金黄色葡萄球菌（12%）
（二）医院特征
纳入24家医院，13家为教学医院，11家为社区医院。大多数ICU是封闭式(23)，并且监护内科和外科患者(23)。医院床位数的中位数为402（275-472），ICU床位数的中位数为16（8-21）。
（三）抗菌治疗延迟的预测因子
大约865例患者（15.2%）在低血压发生1小时内接受抗菌治疗。与抗菌治疗延迟相关的患者水平的变量如表2所示：APS评分较高（每上升5个APS评分点+24分；p<0.0001）；年龄较大（每增加10岁+16分；p<0.0001）；合并症的存在（+35分；p<0.0001）；发生低血压前的住院时间：少于3天（+50分，p<0.0001），3天至7天之间（+121分；p<0.0001），超过7天（+130分；p<0.0001）；诊断肺炎（+45分；p<0.01）。两个变量与启动抗菌治疗时间缩短有关：社区获得性感染（-53分；p<0.001）和较高的温度（每上升1°C-15分；p<0.0001）。
在医院层面上，我们发现由于学术地位不同（+52分；p<0.05）和转入来源不同（入住急诊科和外科病房，-47分，p<0.001；入住内科和外科病房，+39分，p<0.05）在启动抗菌药物治疗时间方面存在显著差异。代表患者数量的ICU床位数，与学术地位高度相关（Spearman相关性，0.7），因此从模型中去除该变量。图2显示了在调整抗生素给药时间后每家医院的差异。
我们发现启动抗菌治疗的时间随着时间的推移而减少（每年减少9分钟，p<0.0001）。
主逻辑回归模型中受试者工作特征曲线的面积为0.667（95％CI，0.648-0.686）。
（四）敏感性分析
在所有敏感性分析中，学术地位与更长的延迟抗菌时间有关，点估计值略有变化（附录1）。对缺失变量进行多重插补后，结果无明显变化。
三、讨论
在这项对感染性休克中抗菌治疗时机的多中心观察性研究中，我们发现一些患者和组织机构水平的变量与延误抗菌治疗独立相关。由医院病房转入ICU的患者（非急诊科接诊），其中在感染性休克发生前存在院内感染、肺炎及住院时间较长的患者，更有可能延误抗菌治疗。APS评分越高、年龄越大、存在合并症、无发热的患者更有可能延误抗菌治疗。确定这些危险因素对进一步改进抗菌治疗至关重要，因为如果低血压患者没有被怀疑为脓毒症，尽管也脓毒症患者早期抗菌治疗的合理治疗过程，其抗菌治疗也将会被延误。
我们的数据分析表明，典型的不合并发热的社区获得性肺炎患者比合并发热的患者的抗菌治疗平均晚30分钟。同样，65岁的患者比35岁的患者的抗菌治疗晚50分钟。教学医院抗菌治疗的平均调整时间延长53分钟，在我们的敏感性分析中这一发现能够经受多种临床假设的考量。这些发现非常重要，因为它发现的患者和机构特定的变量，可以作为抗菌药物治疗启动时机进一步质量改进措施的循证目标。
我们的结果表明不同感染性休克患者在启动抗菌治疗时机上存在较大差异。尽管延迟抗菌治疗与死亡率相关联的数据可经受住考量，但根据拯救脓毒症患者指南所提出的，在低血压发生1小时内得到抗菌治疗，但只有15.2%的感染性休克达标。为提高实施拯救脓毒症指南的依从性而进行的两项大型协作性项目发现，抗菌治疗时机合适的小于60% (4,19)，说明了实际操作与预想之间存在大的差距。
我们的数据表明当评估没有明显临床原因的低血压时，临床医生更容易警惕：年龄较大、有严重的合并症、有潜在的院内感染、住院时间较长。在持续性低血压发生时，这些患者如果不发热不建议予以强烈的抗感染治疗。此外，需注意到的是抗菌治疗延迟与医院的学术地位和医院的科室不同，如不同的病房。
用我们的数据较难确定不同区域抗菌治疗在时间上存在差异的原因。感染性休克是一个复杂的临床综合征，诊断可能较为困难。我们发现抗菌治疗延迟较长的患者来源于不太紧急的环境，无论如何，它可能同时反映了在不同的医疗环境中，诊断和治疗上存在的实际差异。尤其是与那些患者一般相对比较平稳的科室相比，在急诊科患者可被快速评定、诊断、处理。
教学医院的ICUs和抗菌治疗延迟之间的关联需进一步验证。尽管社区医院和教学医院的临床数据结果（如死亡率）不同，但之间可能存在混杂(8,26,27)，治疗过程较少受患者的特征影响，更多依赖于医院流程去实施治疗 (28)。这些结果可经受住一些敏感性分析的考量，且这些结果可能对教学医院存在偏倚；尤其是这一分析将患者限制更简单的患者和更年轻的患者。这些差异的可能的解释是初始评估患者的是正在培训的住院医生，可能导致认知错误的发生率增高、做出决定的延迟及上级医师查房的时间的延误(29)。以后的研究将致力于寻求造成社区医院和教学医院的这些差异的特定原因。
尽管我们确定了一些与抗菌治疗延迟有关的变量，但是对有抗菌治疗延迟风险的患者模型提供的只有中度的整体区别能力，ROC曲线下面积为0.674，我们的模型对有抗菌治疗延迟风险患者的有限区别能力提示患者和机构特定的特征可能不足以完成这一目标。
考虑到缩短感染性休克患者启动抗菌治疗的时间和实施的难度，研究者可能考虑应用程序化策略，以便关注所有可疑的感染，未能鉴别诊断的低血压，和缺乏其他明确原因的低血压。目前的数据表明这样的程序化策略与改善患者临床的预后有关(20)。类似的以症状为基础的策略被用于怀疑细菌性脑膜炎和社区获得性肺炎患者以提供早期的抗菌治疗。在社区获得性肺炎中，这一方法明显增加非感染性肺部综合征患者的抗菌药物的应用(30)。而该方法应用怀疑细菌性脑膜炎患者则获得明显的成果，如今成为临床实践的标准(31,32)。虽然在感染性休克中，抗菌治疗启动时间快与更好的临床结果相关(16,33)的证据比在肺炎(34,35)和脑膜炎(36,37)中更具有说服力，但为鉴别原因的低血压患者提供早期的抗感染治疗的策略可能增加非感染患者抗菌药物的应用。因此，这一策略的风险和获益之间平衡需要通过随机试验来探索。
我们的发现受限于未检测的潜在的混杂因素，在患者水平如乳酸、血管加压素的应用，在机构水平如每年脓毒症患者的数量，急诊和ICU的人员配置。为了解决患者水平的未检测的混杂因素的问题，我们用APS评分来代表入ICU时的疾病的严重程度，但这受限于APS评分是根据第1个24小时内最差的值来计算的；因此，我们发现高的APS评分与抗菌治疗延迟有关，可能是由于抗菌治疗延迟导致的器官功能障碍恶化，或者是延误治疗的危险因素。
由于某些患者数据缺失或由于某些单位住院治疗的患者极少，我们从原始队列中排除了15%的患者。与纳入研究的患者相比，被排除的患者和医院在某些方面是不同的（我们更可能倾向于排除院内感染的内科住院患者）。这些排除可能会导致我们的结果发送偏倚。但是这些差别，虽然统计学上很重要，但其临床意义不明确。在敏感性分析中，我们限定为具有最常见诊断、肺部及腹腔感染的患者，分析表明保留的和排除的患者之间不同可能不太重要。因为我们对缺失变量进行多重插补重复分析后，结果也不变。
我们的研究同样受限于组织机构可用的信息数量。我们发现测量的指标（如人员配备模式、ICU类型、或者我们观察到的学术地位的共线性）没有可变性，这些作为ICU规模的替代指标限制了我们对ICU规模评估。因为已经有大量关于规模-结果之间关系的文献，这些文献表明医院患者数量越多预后越好(38)，但我们更感兴趣的是学术地位和治疗过程之间的关系。如果我们的发现是正确的，在教学医院和社区医院改进治疗过程将是重要的，因为教学医院和社区医院需要不同的方法。
四、结论
在这项对脓毒症患者抗菌治疗时间的多中心观察性研究中，我们发现，一些临床变量（如疾病的严重程度、年龄、伴随疾病、低血压发生前的住院时间、无发热表现、医院获得性感染）和机构特有的变量（如学术地位）与抗菌治疗延迟有关。这些发现非常重要，因为这些确定的患者和机构特有的变量可以作为抗菌药物治疗启动时机进一步质量改进措施的循证目标。
原文见附件：upfile/File/201611/12/15580410.pdf
