重症糖尿病患者中宽松和强化血糖控制目标：一个探索性的安全的队列研究

常州市第一人民医院 朱滨 摘译

Liberal Versus Conventional Glucose Targets in Critically ill Diabetic Patients： An Exploratory Safety Cohort Assessment

Francesca Di Muzio, MD; Barbara Presello, MD; Neil J. Glassford, MRCP; Isabela Y. Tsuji, MD; Glenn M. Eastwood, PhD; Adam M. Deane, MD, PhD; Elif I. Ekinci, MBBS, PhD; Rinaldo Bellomo, MD; Johan Mårtensson, MD, PhD 

Published Online：Crit Care Med. 2016, 44(9)：1683～91. 

摘要

目的：对于重症糖尿病患者发生相对低血糖情况时，评估使用宽松和强化血糖控制目标的方法对患者的影响以及这2种方法的的可行性和安全性。

设计：前瞻性、非盲、序贯探索性研究。

单位：澳大利亚的一个有22张床位的多学科ICU病房的三级医院。

病人：80例成人糖尿病患者、40例用强化血糖控制目标，40例用宽松血糖控制目标。

干预措施：血糖浓度目标是6～10 mmol/L（强化血糖控制组），10～14 mmol/L（宽松血糖控制组）。 

方法及主要结果：我们用糖化血红蛋白用于估计发病前的基线血糖浓度。我们定义血糖差值为患者在ICU测定的血糖浓度和患者血糖基线值之间的差值。在第一个入住ICU48h内，我们记录的绝对低血糖患者(血糖浓度< 3.9 mmol/L)和相对低血糖患者(低于患者基线血糖值30%)发生率，胰岛素治疗剂量和转归。2组具有相同的基线特征。我们观察到强化血糖控制组中488例患者有248例(50.8%)发生低血糖反应，宽松血糖控制组中485有164例(33.8%) 患者发生低血糖反应(p < 0.001)。我们发现发生相对低血糖例数为强化血糖控制组20例(50.0%)和宽松血糖控制组9例(22.5%) (p = 0.01)。在第1天，强化血糖控制组和宽松血糖控制组接受胰岛素治疗的患者分别为50.0%和16.7%(p = 0.007)。2组ICU和医院的住院时间和死亡率相似。 

结论：在一个安全的重症糖尿病患者治疗组中，10～14 mmol/L为目标的血糖浓度较6～10 mmol/L的血糖浓度低血糖发生率更低并且需要胰岛素治疗量更少。

关键词：血糖；危重病；糖化血红蛋白

一、研究背景

在重症患者中，高血糖与死亡率显著相关。这是强化胰岛素治疗的理论基础。然而，初始的强化胰岛素治疗的有利的“阳性”研究结果被一项大型的国际多中心随机试验结果所推翻，与强化胰岛素治疗相比，8～10 mmol/L的血糖目标能显著降低90天的死亡率。此外，随后的meta分析列举了重症患者控制血糖至正常值的治疗方法的弊端。因此，一个高于正常但低于10 mmol/L的目标的血糖值成为重症患者治疗的标准。然而，这一目标可能不适合在重症糖尿病患者中的应用。

在重症糖尿病患者中，多个研究未能显示>15mmol/L的急性高血糖与不良结果有关，表明血糖控制在<10 mmol/L可能不适用于这些病人。此外，糖化血红蛋白> 7%和时间较长的血糖水平> 10 mmol/L与ICU存活率相关。因此，在糖尿病患者中，一定程度的“允许性高血糖”可能是安全的，甚至是有益的。此外，更严格的血糖控制可能存在导致低血糖的巨大风险。并且这样的低血糖可能对重症糖尿病患者可能导致重大的不良事件的发生。

因此，我们设计了一个前瞻性的前后对照研究，以分析糖尿病患者中采用更为宽松的血糖控制目标的可行性、安全性和生物学效应。我们假设更为宽松的血糖控制方法导致的相对低血糖的发生率会减少，这种变化将不伴随任何生化或不良结果的发生。

二、研究方法

（一）研究设计和病人的选择

从2013年10月到2013年12月和2015年2月到2015年4月这2个阶段，我们在一个大学的三级医院ICU进行了一项前瞻性前后对照的的研究。

患者：入组共80例成人糖尿病患者、40例用强化血糖控制目标（6～10 mmol/L），40例用宽松血糖控制目标（10～14 mmol/L）。排除标准：糖尿病酮症酸中毒，非酮症糖尿病高渗状态，低血糖昏迷、严重的肝脏疾病，孕妇。

（二）数据收集

一般资料：我们记录病人的一般资料、合并症、急性生理和慢性健康评估(APACHE III)评分、入院诊断、长期使用皮质类固醇药物情况，慢性糖尿病治疗(饮食、口服降糖药物和/或胰岛素)方法。此外，我们记录了患者胰岛素，热量摄入(肠内和肠外)，肌酐，pH值，碱剩余，乳酸值。我们还详细记录病人的出院转归，包括在ICU和医院的死亡率、发病率和机械通气和连续肾脏替代治疗的有无情况以及这些治疗的持续时间。血糖控制的定义：绝对低血糖患者(血糖浓度< 3.9 mmol/L)和相对低血糖患者(低于患者基线血糖值30%)。同时根据公式评估以下数值：

eAG(mmol/L) = 1 59×HbA1c (%)- 2.59.
       GD (mmol/L) = measured BGC-eAG

CV (%) = SD of glucose/mean BGC

三、研究结果

（一）2组患者一般资料（Table 1）。

除了在进ICU之前的控制血糖的治疗方法上差异有统计学意义（p = 0.03），其余2组患者的一般资料差异均无统计学意义（p>0.05）。并且2组的平均HbA1c和发病前的eAG差异无统计学意义。

（二）血糖控制

我们分析了入住ICU的48小时内973人次的血糖测量结果：强化血糖控制组488人次和宽松血糖控制组血糖的患者485人次。2组BGCs和GDs分布如图1和2（Figures 1 and 2）。时间加权平均BGC，强化血糖控制组（9.0 mmol/L）和宽松血糖控制组（9.7 mmol/L）差异有统计学意义(p = 0.37)(见表2) (Table 2)。

2组血糖浓度目标值是6～10 mmol/L（强化血糖控制组），10～14 mmol/L（宽松血糖控制组）。2组血糖检测值比较结果显示目标值范围内时间，超过目标值范围内时间和低于目标值范围内时间2组比较强化血糖控制组（53%，26%和0%）和宽松血糖控制组（33%，0%和54%）差异具有统计学意义（p<0.05）。血糖变异度2组差异无统计学意义(表2) (Table 2)。

每组各有4名患者(10.0%)至少有一个绝对的低血糖情况发生。然而，强化血糖控制组（50%）发生相对低血糖的情况要超过宽松血糖控制组（22.5%）(p = 0.01)。强化血糖控制组在第一个48小时内总共有91人次相对低血糖的情况发生，而宽松血糖控制组只有56人次，2组比较差异具有统计学意义（p = 0.01）。胰岛素依赖型糖尿病患者中更易发生相对低血糖(p = 0.002)，并且糖化血红蛋白较高(p = 0.007)。但是有无相对低血糖发生的患者病情转归并无统计学差异。

2组血糖检测值>10 mmol/L的人次比较，强化血糖控制组发生率(32.2%，157 of 488 )超过宽松血糖控制组发生率（42.9%, 208 of 485）(p < 0.001)。但是2组血糖检测值>12 mmol/L(p = 0.09)和14 mmol/L (p = 0.24)的人次比较差异无统计学意义(Table 2)。每组10例患者(25%)血糖浓度从未>10 mmol/L。

肠内或肠外营养在2组入住ICU前48小时是相似的。强化血糖控制组发生率(32.2%，157 of 488 )超过宽松血糖控制组。在强化血糖控制组，更多的患者在入住ICU期间接受胰岛素输注(p = 0.03)，在ICU第一天(p = 0.007)，而在ICU第二天(p = 0.04)(Table 2)，ICU不采用口服抗糖尿病的药物。

（三）生化结果比较

我们观察到在48小时内平均乳酸浓度(p = 0.40)，pH值(p = 0.58)，碱剩余(p = 0.06)，肌酐(p = 0.89)和血钾(p = 0.15)浓度比较2组无显著差异 (Table 3 and Fig. 2，C–D)。强化血糖控制组和宽松血糖控制组机械通气患者比较（24例患者，60%）比（18例患者，45%）(p = 0.18)，CRRT比较(5例，12.5%) 比 (2例，7.5%)(p = 0.71)无统计学差异。

2组患者在ICU入住时间和住院时间是相似的。总的来说，强化血糖控制组（34例，85%）和宽松血糖控制组（35例，88%）从医院出院时存活(p = 0.75)。

四、讨论
（一）重要发现

据我们所知，这是第一个前瞻性的研究去探讨宽松血糖控制在重症糖尿病患者中的应用价值。在这些重症糖尿病患者中，我们发现血糖控制目标10～14 mmol/L导致相对低血糖发生率明显降低。我们还发现宽松血糖控制方法在不影响控制血糖控制目标的情况下明显减少胰岛素用量。最后，一个相对宽松的血糖控制目标并没有增加乳酸水平，降低pH值，或导致血清肌酐和血钾浓度的显著增加。

（二）与先前的研究比较

重症糖尿病患者在严格控制血糖时，低血糖的定义为血糖<3.9mmol/L。

无论有或者没有糖尿病的重症患者，这样的低血糖都是死亡风险升高的独立因素，当然尤其是哪些有糖尿病的患者低血糖更能增加死亡风险。此外，根据13000例糖尿病危重患者数据统计，与血糖>6.1 mmol/L比较，血糖正常(4.4～6.1mmol/L)也是与死亡率增加的独立相关因素之一。与更严重的高血糖相比(>10mmol/L)，轻度至中度的血糖增高(6.1～10mmol/L)不是死亡率增加的独立相关因素。然而，有或者没有糖尿病的创伤患者研究数据显示，急性冠脉综合征、接受心脏手术的患者，高血糖(>10mmol/L)与感染和死亡率相关。然而，由于不明确发病前患者血糖控制的一些信息，以及高血糖到底是在感染之前或之后出现的情况，上面的一些结果是很难解释的。

这些以前的研究数据表明，急性低血糖和死亡率之间的关系受到发病前的血糖控制情况的影响。此外，他们认为，这种潜在的有害的相对低血糖情况可以发生在任何一个普通的糖尿病患者身上。最后，尽管糖化血红蛋白没有在这些研究患者中检测，他们的研究结果支持这样的设想，GD，即急性血糖偏离发病前的基线值，可能是重症患者出现相对低血糖时的一个和临床相关的重要检测指标。事实上，在血糖控制不佳的ICU患者中，GD增高的情况多见于存活的患者中，GD降低的情况多见于死亡的患者中。此外，虽然急性血糖增高增加ICU非糖尿病患者的死亡风险，但是在血糖控制不好的糖尿病患者中急性血糖增高与死亡率没有关联。最后，与更为宽松的血糖控制目标相比，强化胰岛素治疗后糖化血红蛋白低于6%的2型糖尿病未入住ICU的患者死亡率明显增加。总之，这些发现表明，糖尿病患者可能受益于较为接近他们的慢性血糖状态的更为宽松的血糖控制目标。

低血糖和所谓“安全”的血糖下限对于重症患者的危害未被完全调查过。根据最近的专家共识，低血糖应该被定义为一次血糖<3.9mmol/L，原因是由于内源性胰岛素减少和胰高血糖素增加。在这项研究中，我们定义了相对低血糖定义是血糖值从基线下降30%。实验研究表明，这可能是一个无论有无糖尿病的临床相关切割值（cutoff 值）。

即使是很短时间的低血糖情况发生都会削弱机体的交感反应(肾上腺素分泌的肾上腺髓质)并可能引起随后的较长时间的低血糖情况发生。这样由严格血糖控制的低血糖相关的情况可增加ICU患者的死亡率。一项心脏手术后患者研究数据表明，严格的血糖控制(4.4～7mmol/L)，21%（125 of 596）的患者至少有一次低血糖情况发生(血糖<3.9mmol/L)。这种低血糖是不仅与增加死亡率相关，还会导致血流动力学不稳定。此外，还有一项研究显示死亡病人中强化血糖控制组心血管事件的发生率41.6%（345 of 829）高于宽松血糖控制组35.8%（(p = 0.02）。

（三）研究结果的意义

关于重症糖尿病患者治疗中需要较为宽松的血糖控制目标，我们提供了初步的研究证据。这样宽松的血糖控制目标的治疗过程中，没有显著增加初始48小时内时间加权的评价血糖值，但却显著降低胰岛素的治疗量。我们也证明了与目前大家公认的目标血糖控制目标<10mmol/L相比，宽松的血糖控制目标能显著降低有潜在危险的相对低血糖情况发生，同时未显著增加高血糖的发生率（>14mmol/L）。宽松的血糖控制目标可能更为安全。

（四）利弊分析

这项研究有几个优势。它是第一项探讨有糖尿病的ICU患者治疗中应用宽松的血糖控制目标的治疗的研究。尽管研究中患者及检测数据的数量有限，我们依然对患者治疗中减少的胰岛素用量和相对低血糖情况的发生率提供了强有力的证据。此外根据近1000例血糖结果的分析，以及患者的pH，碱剩余，乳酸，肌酐，和血钾水平的分析，未发现应用宽松的血糖控制目标治疗方法的弊端。

这项研究有一定的局限性。包括研究为单中心研究，研究中至少一半的患者在研究期间未接受营养支持治疗，小于25%的糖尿病患者入住ICU之前接受胰岛素治疗，未检测血酮体指标等等。

五、结论

宽松的血糖控制方法在没有增加副作用的前提下减少了重症糖尿病患者相对低血糖的发生率，并减少了胰岛素的用量。

原文见附件：upfile/File/201610/22/02043076.pdf