左西孟旦对脓毒症患者急性器官功能衰竭的预防作用
泰州市人民医院重症医学科 濮雪华 摘译
南京鼓楼医院重症医学科 董丹江 审阅
Levosimendan for the Prevention of Acute Organ
Dysfunction in Sepsis
A.C. Gordon, G.D. Perkins, M. Singer, D.F. McAuley, R.M.L. Orme, S. Santhakumaran,
A.J. Mason, M. Cross, F. Al-Beidh, J. Best-Lane, D. Brealey, C.L. Nutt, J.J. McNamee,
H. Reschreiter, A. Breen, K.D. Liu, and D. Ashby
Published Online:N Engl J Med, 2016, Oct 5
摘要
背景：左西孟旦是一种钙离子增敏剂，可能通过增加心肌收缩力和其他特性来改善脓毒症患者的预后。
方法：一项随机双盲临床试验，研究左西孟旦是否可以降低脓毒症患者器官功能障碍的严重程度。在标准治疗的基础上，患者接受24小时左西孟旦的持续输注（0.05-0.2ug/kg/min）或安慰剂治疗。主要观察指标是住ICU28天内每日平均SOFA评分（评分涉及5个器官，每个器官评分0-4分，分值越高，器官功能衰竭越严重，总分20分）。次要观察指标是28天病死率，脱机时间和不良事件。
结果：本试验纳入516例患者，259例接受左西孟旦治疗，257例接受安慰剂治疗。两组之间平均SOFA评分无明显差异（6.68±3.96 vs. 6.06±3.89，95%CI 0.07-1.29，P=0.053）。左西孟旦组28天病死率34.5%，安慰剂组28天病死率30.9%（95%CI 4.5-11.7，P=0.43）。机械通气患者28天内脱机成功率左西孟旦组较安慰剂组低（OR 0.77，95%CI 0.60-0.97，P=0.03）。此外，左西孟旦组与安慰剂组相比，发生室上性心动过速的患者更多（3.1% vs 0.4%，95%CI 0.1-5.3，P=0.04）。
结论：脓毒症患者标准治疗联合左西孟旦，不能降低器官功能衰竭的严重度或降低病死率。左西孟旦降低成功脱机的可能性，增加室上性心动过速的风险。
一、研究背景
脓毒症是宿主对感染的免疫下降引起的危及生命的器官功能衰竭，是全球死亡的主要原因。感染性休克是其最严重的形式，可引起循环和代谢异常。虽然有充足的液体复苏，但是由于顽固性的血管扩张、血管对儿茶酚胺低反应性及心肌抑制仍会导致持续的低血压。尽管儿茶酚胺是感染性休克的一线推荐用药，但是高水平的儿茶酚胺往往与预后不良相关，并导致心肌损伤、外周缺血等副作用。
左西孟旦是钙离子增敏剂，有正性肌力和扩张血管的作用，在许多国家（美国除外）被用来治疗失代偿性心力衰竭。与儿茶酚胺不同，左西孟旦在最小氧需求下可增加心肌收缩，且不影响舒张功能。既往小规模感染性休克研究发现，使用左西孟旦与使用多巴酚丁胺相比，可以改善血流动力学指标、微循环血流和肝肾功能。还有其他非正性肌力作用包括抗炎作用、抗氧化作用、抗凋亡作用和可能避免缺血再灌注损伤。最近的一项荟萃分析支持脓毒症患者使用左西孟旦，但患者总数仅有125例。
二、研究目的
本研究旨在探讨脓毒症患者标准治疗联合左西孟旦是否可以降低器官功能障碍的严重程度，以及评估治疗的安全性。
三、研究方法
（一）试验设计
本研究为在英国34个ICU进行的多中心、双盲、随机对照试验。本试验方案由试验管理委员会设计并公布，经伦敦哈罗伦理委员会批准。
（二）入选标准
研究对象为使用升压药超过4小时的脓毒症患者。纳入标准：1.年龄>18岁；2.符合脓毒症诊断标准：a.满足SIRS中的二项，b.过去24小时内有确定的或可疑的感染；3.经过充分的液体复苏，仍然存在低血压或需要升压药维持。充分的液体复苏指经补液后以下一项或几项达标：a.CVP≥8mmHg（机械通气患者≥12 mmHg）；b.良好的外周灌注；c.其他心输出量相关指标：如SVV、GEDVI。患者在符合入选标准24小时内进入本试验。所有患者或获得授权的家属签署知情同意书。入组、随机化和数据收集由在线系统完成，按照1：1的原则分成左西孟旦组和安慰剂组。
（三）治疗措施
除了标准治疗外，患者接受盲法连续24小时输注左西孟旦或安慰剂。未给予负荷量，维持量从0.1ug/kg/min开始，2-4小时后如无异常，则在接下来的20-22小时增加为0.2ug/kg/min。患者血压明显下降时给予液体复苏，必要时可调节升压药剂量。如患者有副反应，低血压或严重心动过速（心率>130次/分，或在心率已大于110次/分的基础上增加超过20%），则降低维持量至0.1ug/kg/min。为避免低血压和严重的心动过速，可将输注速度进一步下降至0.05ug/kg/min，甚至停止用药。
其他标准治疗措施参照“拯救脓毒症指南”。本试验方案推荐平均动脉压为65-70mmHg，并可根据患者的具体情况而不同，推荐使用维持组织灌注的最低剂量升压药。多巴酚丁胺是推荐的强心药，一旦机体获得足够的氧输送即可逐渐减少用量直至停药。
（四）结果分析
本试验主要观察指标为住ICU 28天内每日平均SOFA评分。SOFA评分是由心血管、呼吸、肾脏、肝脏和血液五个系统器官组成（每个器官0-4分，器官功能衰竭越严重得分越高，最高分20分）。同以往的一些研究相似，由于在镇静状态下很难准确地评估患者的GCS得分，神经系统未列入其中计分。根据每日SOFA评分总和除以住ICU天数，即可算出患者每日平均SOFA评分。为了评估左西孟旦对各个脏器的影响，SOFA评分的各组成器官单独分析。次要观察指标包括未使用儿茶酚胺天数、未使用呼吸机天数、脱机时间、28天内发生重大肾脏事件（指28天内发生死亡、需要肾脏替代治疗、持续性肾衰竭[2-3期AKI]）、肾脏替代治疗时间。同时记录28天死亡率、出院、住ICU天数和严重不良时间等。
（五）统计分析
假设标准差为1.5、P<0.05有显著性差异时，标本量为500例，约有90%的可能性获得两组间平均SOFA评分存在0.5的差异。考虑到允许有3%患者退出研究，故目标标本量拟定为516例。
主要分析目标为意向治疗的非校正人群。因为SOFA评分不是正态分布，因此用十万分率计算95％的可信区间。应用预先设计的回归模型研究主要分析目标是否对校正后的实验中心效应（如ICU）、年龄和自举置信区间的疾病严重程度（如APACHEⅡ）敏感。因为左西孟旦是一种长效强心药物，并参与SOFA评分中关于心血管的评分，因此作为心血管系统的敏感性分析被排除在外。我们预先应用多种缺失数据的贝叶斯模型，同时应用事后分析法计算ICU出院率和28天病死率。
根据四个基线水平（心指数、中心静脉氧饱和度、血乳酸水平、去甲肾上腺素的剂量）分别进行亚组分析。亚组之间的比较使用置换检验来计算，所有分析应用R软件（3.2.2版本）进行统计，P值<0.05被认为具有统计学意义。
四、研究结果
（一）受试对象
本研究从2014年1月至2015年12月，共纳入516例患者。图1显示患者的随机化和分组情况，259例患者接受了左西孟旦治疗，257例患者接受了安慰剂治疗。共有8例患者（每组4例）未接受试验方案中相应的药物。左西孟旦组中1例患者在分组后、接受药物输注之前退出试验，这例患者未进入数据分析，其余7例患者进入了意向治疗分析中。两组患者的基础状况无显著差异（见表1、表2）。进入试验的中位时间是开始使用升压药16小时、去甲肾上腺素输注的中位速度是0.28ug/kg/min。
图1.患者入选与分组
表1 两组患者基本状况
表2.两组患者基础疾病状况
（二）心血管事件
左西孟旦组244例患者中33例（13.5%）因为血流动力学不稳定（低血压或心动过速）在24小时内停止用药，安慰剂组248例患者中19例（7.7%）。药物输注期间第一个24小时左西孟旦组的平均动脉压低于安慰剂组，但此后两者血压无差异。左西孟旦组较安慰剂组去甲肾上腺素输注速率更快、时间更长；使用多巴酚丁胺的频率更低；前4天心率较安慰剂组显著增快。两组间静脉内用药、液体平衡和血清乳酸水平无显著性差异。（具体见补充附录的表S3和图S2-S6）。
（三）研究结果
每日SOFA评分的缺失率心血管系统为2.3%，肝脏系统为12.8%。主要观察指标住ICU期间平均每日SOFA评分左西孟旦组为6.68±3.96，安慰剂组为6.06±3.89（均值差0.61，95％CI 0.07-1.29，P=0.053）（见表3）。次要观察指标见表3。左西孟旦组28天的病死率为34.5％，安慰剂组为30.9％（均值差3.6%，95％CI 4.5-11.7，P=0.43），28天的生存曲线见图2。机械通气患者28天脱机成功率左西孟旦组较安慰剂组低（OR 0.77，95％CI 0.60-0.97，P=0.03）。未使用儿茶酚胺的天数左西孟旦组为22天，安慰剂组为23天（差值1.0天，95％CI 4.5-1.0，P=0.09）。左西孟旦组中32例患者发生严重不良事件，安慰剂组23例。左西孟旦组发生室上性心动过速更常见。两组之间的心指数、每搏输出量、中心静脉氧饱和度、CVP、氧合指数、血清肌酐和胆红素水平均无显著差异。预先设定的亚组之间平均SOFA评分或28天病死率均无显著差异。
表3 两组患者临床结果
图2 两组患者的生存曲线
五、讨论
本研究发现脓毒症患者标准治疗联合左西孟旦并不能减轻器官功能损害的严重度。左西孟旦组患者较安慰剂组需要更高剂量去甲肾上腺素、心率更快、心律失常更频繁、机械通气时间更长。左西孟旦是一种正性肌力药，通过提高细胞内钙水平来增敏心肌细胞，在心肌氧耗增加最小的前提下增加心肌收缩力，作用机制与儿茶酚胺不同。虽然儿茶酚胺半衰期只有1小时，但其活性代谢物OR-1896的半衰期为80小时。因此，单次24小时输注增加的血流动力学效应可达一周，这将足以支持感染性休克患者到血流动力学恢复。
之前小规模的临床研究显示左西孟旦对脓毒症患者的肾、肝和呼吸功能有潜在益处。本研究选择每日平均SOFA评分作为主要观察指标，来充分评价左西孟旦的临床效果和生物学效应。然而，无论是总的SOFA评分、还是评分中各器官系统评分或其他观察指标并未显示任何益处，并且左西孟旦组心血管SOFA评分更高。我们的研究中左西孟旦组感染性休克患者的病死率较既往的研究低，是由于扩大了脓毒症患者的范围，并排除了心输出量降低的患者。尽管在感染性休克患者中超过50%会出现心肌功能障碍，但并不总是在临床上发生。亚组分析中，包括心输出量降低、氧输送受损、较高剂量儿茶酚胺的患者中，也并未显示左西孟旦在这些患者中的益处。
虽然左西孟旦不激动β肾上腺素受体，但在左西孟旦组中观察到心率明显高于安慰剂组，可能是由于血管舒张，也可能与左西孟旦组去甲肾上腺素的输注速率更高有关。同样地，左西孟旦组比安慰剂组发生快速性心律失常比例更高，这与最近脓毒症患者持续性心动过速使用β受体阻滞剂有益的观点相一致。左西孟旦组使用更大速率去甲肾上腺素可能会导致进一步的儿茶酚胺诱导的心肌功能障碍。
本研究存在一些不足。我们是将左西孟旦联合标准治疗，而非将其作为正性肌力药（如多巴酚丁胺）的代替来比较。心指数亚组分析并无显著差异，但测定心指数降低的患者数量偏少（52例）。左西孟旦组患者也未行超声心动图检查以提供心肌收缩功能改变的详细信息。因此本研究不能指导脓毒症患者出现心指数降低时使用何种强心药。研究方案提出目标平均动脉压为65？70mmHg，但事实上常常会超过，这表明两个试验组使用去甲肾上腺素的剂量可以更少些。
六、结论
脓毒症患者标准治疗联合左西孟旦，不能减轻器官功能损害，也不能降低死亡率。左西孟旦组患者较安慰剂组需要更大剂量去甲肾上腺素，成功脱离呼吸机比例更低，更常发生室上心动过速。
