早期/晚期肾脏替代疗法对伴有急性肾损伤重症患者死亡率的影响的研究：ELAIN研究
虞文魁 摘译
Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury：The ELAIN Randomized Clinical Trial
Alexander Zarbock, MD; John A. Kellum, MD; Christoph Schmidt, MD; Hugo Van Aken, MD; CarolaWempe, PhD; Hermann Pavenstadt, MD; Andreea Boanta, MD; Joachim Gers, PhD; Melanie Meersch, MD
JAMA. 2016;315(20):2190-2199
意义：无危及生命的急性肾损伤患者开始肾脏替代疗法的最佳时机尚不明确；
目标：明确早期肾脏替代疗法能否降低患有AKI重症患者的90天死亡率；
实验设计及受试者：单中心临床研究，于2013年8月至2015年6月期间入住德国一家大学医院重症监护的231例患有AKI的重症患者：KDIGO 2级（尿量<0.5mL/kg ≧12hrs）及血清中性粒细胞明胶酶–相关脂质运载蛋白水平超过150ng/mL；
干预：早期（诊断为KDIGO 2期8小时以内，n=112）或者晚期（AKI 3期12小时以内或者没用，n=119）开始肾脏替代疗法；
主要结局指标：主要结局指标是入组后90天死亡率，二级结局指标包括28天和60天死亡率，器官衰竭发生率、肾功能恢复比例、90天后需要RRT概率、肾脏支持治疗的时间、ICU住院时间和住院时间；
结果：在纳入的231例患者中（平均年龄67岁，男性146[63.2%])，所有早期组（n=112）的患者及119例晚期组中的108例患者接受了RRT治疗，所有的患者均进行了90天的随访。早期组患者从符合纳入标准到接受RRT治疗的平均值时间（6.0hrs[Q1,Q3:4.0,7.0]）明显短于晚期组 (25.5hrs [Q1,Q3:18.8,40.3]，差异性 -21.0 [95%Cl,-24.0--18.0];P<0.001）。早期开始RRT（44/112 [39.3%])与晚期开始RRT（65/119[54.7%])比较能够明显降低90天死亡率(HR,0.66 [95%CI, 0.45 to 0.97];差异性 −15.4% [95%CI, −28.1% to −2.6%];P =0.03)。早期组中更多患者在90天内恢复了肾功能(早期组60/112 [53.6%] vs 晚期组46/119[38.7%]；OR, 0.55 [95%CI, 0.32-0. 93]; 差异性, 14.9% [95%CI, 2.2%-27.6%]; P =0.02)。早期组的RRT使用时间和住院时间明显短于晚期组(RRT: 早期组9 天 [Q1, Q3: 4, 44]vs 晚期组25天 [Q1, Q3: 7, >90]; P =0.04; HR, 0.69 [95%CI, 0.48-1.00];差异性, −18天 [95%CI,−41-4];住院时间: 早期组51天[Q1, Q3: 31, 74]vs 晚期组82天[Q1, Q3: 67, >90]; P < .001; HR, 0.34 [95%CI, 0.22 to 0.52]; 差异性, −37天[95%CI,−∞−19.5])，但是90天以后需要RRT的比例、器官衰竭及ICU住院时间两组之间并无差异。
结论：在患有AKI的重症患者中，与晚期RRT相比，早期RRT能缩短90天死亡率，但仍需进一步的多中心研究来验证。
研究注册：DRKS00004367
研究背景
急性肾损伤（Acute Kidney Injury,AKI）是重症患者常见的并发症，严重影响患者的预后[1]。尽管目前对重症患者治疗的认识有了巨大的进步，AKI相关的死亡率仍然很高[2-4]。RRT治疗增加了重症患者治疗的复杂性，关于其应用的最佳时机仍然不明确[5,6]。严重AKI同时有危及生命并发症的患者是否需要RRT治疗仍有争议，严重AKI但无危及生命并发症的患者RRT治疗的最佳时机也尚不明确。早期RRT可能可以通过避免高血容量、清除毒素、建立酸碱平衡及预防AKI的其他并发症产生积极的作用，但早期RRT也可能对一些肾功能能自行恢复的患者造成不必要的伤害。
有一些研究针对RRT的最佳开始时机进行了探索，现有的证据表明早期RRT能降低死亡率、促进肾功能恢复[7-9]。近期的一项多中心研究调查了并发AKI的重症患者RRT治疗的最佳时机[10],作者证明了开展一项比较2种RRT治疗时机的确定性研究的可行性，在这个前瞻性研究中，两组病人的死亡率并没有差别[10]。因此，需要一项大型的有严格的临床结局指标的试验来解决这一难题。作为抛砖引玉，我们开展了一项单中心随机临床试验，观察早期RRT治疗能否降低伴有AKI的重症患者的90天死亡率，同时观察其他相关的结局指标。
研究方法
研究设计和伦理
单中心、随机、两个平行组，对伴有AKI的重症患者不同RRT实施时间的临床研究，开展于2013年8月至2015年7月。机构审查委员会批准从威斯特法轮州医师协会和维斯法阶明斯特大学教会获得，本研究在德国临床试验中心注册（DRKS00004367）。本研究依据2008年10月的赫尔辛基申明进行。所有的知情同意书严格按照当地标准，伦理通过明斯特大学伦理委员会批准。参与治疗的研究者告知患者研究性质、目的、预计效果以及可能的风险。书面形式的知情同意书由符合入组标准的患者本人或其授权亲属签署。急诊情况下同意书会在后期补签，一名与本研究无关的咨询医师会进行授权。一旦受试者能够签署或者找到授权亲属，再对知情同意书进行确认或者退出研究。
患者纳入
AKI诊断依据血清肌酐水平、尿量或者两者共同决定。肌酐每天检测两次，每个患者都有导尿管，记每小时尿量。研究者在随机分组之前拿到知情同意书。假设患者符合所有纳入标准同时不符合任何排除标准，在被纳入时将会分配到一个实验ID号和治疗分组。纳入标准如下：1、肾脏疾病：KDIGO 2期（血清肌酐水平在基线水平[以入院时水平、近3个月内可获取的最近的血清肌酐水平为标准、对于没有既往肾功能信息的患者使用KDIGO标准进行估计]升高2倍以上或者尿量<0.5ml/kg/h 超过12h）,适当的液体复苏后（最佳的血管内容量，液体复苏肺动脉闭塞压/中心静脉压>12mmHg，呼吸机患者每搏变异量<12%），最佳的心血管指标[>2.6L/min/m2]，最优的血流动力学指标[MAP>65mmHg]，正常的腹内压[<15mmHg]；2、血清NGAL>150ng/mL；3、至少满足以下情况之一：严重脓毒症，使用升压药或儿茶酚胺（去甲肾上腺素或肾上腺素>0.1μg/kg/min），难治的液体超负荷（逐渐加重的肺水肿，PaO2/FiO2 <300mmHg或液体平衡>10%体重），肾外器官衰竭的发生或进展（SOFA评分≧2）；4、年龄在18-90岁之间；5、预计接受ICU治疗至少3天。原先患有慢性肾脏病的患者（预计肾小球滤过率<30mL/min）,既往接受过肾脏替代疗法，肾动脉的永久性闭塞或外科损伤引起的AKI，肾小球肾炎，间质性肾炎，血管炎，肾后性梗阻，溶血性尿毒综合征或血栓性血小板减少性紫癜的患者被排除。我们同时排除了妊娠期、肾移植、肝肾综合征，AIDS CD4计数<0.05 × 10 E/L，血液系统肿瘤中性粒细胞<0.05 × 10 E/L，或者已参加了其他干预性的临床试验的患者。
随机和干预
患者依照计算机系统自动产生的随机数字被按照1:1的比例被分配到2个治疗组，随机化依照SOFA心血管评分（0-2 vs 3-4）和有无少尿的发生将患者进行分层。每层样本量固定为10个。早期RRT在使用KDIGO标准诊断为AKI2期（尿量<0.5 mL/kg/h 超过12h或者在基础值上血清肌酐值升高2倍及以上）后8h内开始，晚期RRT在使用KDIGO标准诊断为AKI 3期（尿量<0.3 mL/kg/h 超过24h或者在基础值上血清肌酐值升高3倍及以上，或者血清肌酐≥4mg/dL，在48h内急剧升高至少0.5mg/dL[88.4μmol/L]）后12h内开始，或者满足以下任意一种RRT的绝对适应症：血清肌酐≧100mg/dL；血钾>6mEq/L 和/或出现异常心电图表现；血镁>8mEq/L（转换为mmol/L,乘以0.5）；每12h产尿量少于200mL或者无尿（参照KDIGO推荐意见）；AKI情况下利尿剂抵抗导致的器官水肿（随机分组之前至少使用过1种袢利尿剂）。
RRT的使用
一旦开始使用RRT，根据KDIGO指南两个治疗组处在同样的治疗环境中。为了确保两组患者治疗措施的统一性，严格规定了RRT的使用方案。两组中的所有患者均使用连续性静脉-静脉血液透析，置换液在滤器前的体外循环中使用，透析液和置换液比例为1:1。流速依据患者体重按30mL/kg/h制定(不通过置换的额外液体清除不计入规定剂量内)。血流速度维持在110mL/min以上。RRT的剂量根据血流中的尿素动力学调整。使用枸橼酸局部抗凝防止循环中出现凝血。当肾功能恢复（不使用利尿剂时尿量>400mL/24h或者使用利尿剂时尿量为2100mL/24h，肌酐清除率>20mL/min）时，RRT停止。如果7天内达不到停止的标准，连续性肾脏替代疗法（CRRT）将会调整为间歇性了（持续性低效日常透析[SLEDD]，慢速连续超滤或者间歇性血液透析）。
随访
随机分组后，记录实验室和生理指标，疾病的严重程度由改良SOFA评估，RRT管理细节记录21天。所有患者均随访90天，内容包括主要生命体征、RRT需求和肾功能的恢复。
结局指标
主要结局指标是随访期间的90天死亡率。二级指标包括随访期间28天和60天死亡率，临床器官衰竭表现，肾功能恢复，28天和60天后需要血透的比例，肾脏支持的时间，ICU住院时间和住院时间，炎症指标（IL-6，IL-8，IL-10，IL-18和MIF）。
生物指标检测
在随机分组当天（第0天）和分组后第一天（第1天）分别采集血液标本用来检测炎症指标（IL-6，IL-8，IL-10，IL-18和MIF），离心后置于-80℃环境中保存至分析。所有炎症指标均使用采购的检测试剂盒检测（LEGENDplex; BioLegend）。
样本量确定
采用群序列适应性分析，并进行中期分析，采用α=0.05作为显著性检验水准。权重计算基于主要结局指标（如随访期90天期间内的死亡率）。参照以往资料，晚期使用RRT的对照组90天死亡率预计值是55%[8,11-19]。假设早期RRT组的死亡率是37%或更少，不同治疗组之间的差异检测效能是80%。根据既往研究计算，早期和晚期RRT组间死亡率有差异时治疗有效率是18%[8,11-19]。
最终数据分析需每个治疗组有115名患者，共230名患者。两个治疗组出现总数一半的死亡例数时进行中期分析。权重分析使用ADDPLAN(ICON)软件进行双面逆正态对数秩检验[20]。
数据分析
所有数据依据ICH发布的E9指南，使用SAS软件9.4版本进行分析。描述性分析中的所有变量包括均值和标准差，中值和四分位（Q1，Q3），或者频率和百分比。主要效应分析包括所有随机分组的患者，在意向性分析的原则上进行。接受了RRT治疗的患者作为符合研究方案的分析组。依据O’Brien and Fleming标准，确定进行1次中期分析的组序列研究。为了维持整体显著性水平α=0.05，中期和最终分析中分别采用部分显著性水平α=0.0052和α=0.0480。根据组序列设计，中期分析中的死亡数在最终分析中采用逆正态分析重新计算[21]。早期和晚期治疗的有效率采用在双面逆正态对数秩检验分析90天的随访期内两组患者的死亡率[20]。双面逆正态对数秩检验通过计算机分别处理中期和最终对数秩检验的P值，然后将这些P值结合起来避免第一类误差的出现。主要结局指标的意向性分析再一次增加了数据的可靠性。
主要结局指标首先采用分层程序进行分析，在达到有显著差异时，每一个二级结局指标分别用显著性水平α=0.05进行分析。在二级指标分析中没有进行多样性的调整。因此，所有的二级结局指标分析结果不能作为明确的证据使用。然而，因为在设计方案提前对所有结局指标进行了规范，其可靠性远远超过探索性。
包括被排除案例的时间到事件结局指标的预测统计分析采用生存分析方法进行，如Kaplan-Meier生存分析预测和对数秩检验。风险比例模型在使用Grambsch和Therneau检验假定比例后建立，同时计算95%可信区间的风险比（HRs）。采用Cox多元回归分析对主要结局指标进行多变量分析。在记录好所有患者的基础信息后，运用变量的后向淘汰模型建立最终模型，包括了与主要结局指标显著相关的各种影响因素。
二分位数据用χ2检验，合适的时候也用Fisher检验。事件发生的概率通过计算OR值及95%可信区间的绝对风险降低值表示。正态分布的数据使用t检验检测差异性，非正态分布的数据使用Mann-Whitney U检验，平均值用Hodges-Lehmann法比较。
所有患者均完成了90天随访期，因此在所有相关的数据分析中（包括原始分析）不存在数据丢失的问题。在所有其他的数据分析中，也几乎没有数据丢失的发生。
研究结果
患者
在604名被筛查的患有AKI的患者中，231名被纳入并随机分组进入早期（n=112）或晚期RRT组（n=119）,且进入了初级分析中（图 1）。患者的基础信息见表1。两组基础NGAL值无明显差异（表1）。就透析的指征而言，两组之间也无明显差异。
（图 1）
所有被分配到早期组的112名患者均接受了RRT治疗，然而，被分配到晚期组的119名患者中只有108名接受了RRT治疗。11名患者（9.2%）没有接受RRT治疗因为其中6名患者（5.0%）没有进展到严重AKI（3期），4名患者不符合试验标准方案（3.4%，这些患者进展到了AKI3期但是没有接受RRT治疗肾功能就恢复了），1名患者（0.8%）没有RRT设备。与试验标准方案一致，晚期组中11名（15.1%）患者在进展为AKI3期前接受了RRT治疗，满足绝对适应症。在随机化过程中，早期组和晚期组的血清肌酐水平和尿量没有显著差异（Scr均值[SD]，早期组1.95mg/dL[0.64] vs 晚期组2.00mg/dL[1.1]，p=0.67；尿量均值[Q1,Q3]，早期组460mL/24h[187.5,840.0] vs 晚期组500mL/24h[156.3,1042.0]，p=0.89），早期组RRT开始时间明显早于晚期组（早期组6.0h[Q1,Q3:4.0,7.0] vs晚期组25.5h[Q1,Q3:18.8,40.3]，p<0.001; 表2）。此外，晚期组患者做了单独分析，进展至KDIDO 3期的患者与满足绝对指征的患者相比，从随机化到开始使用RRT的时间并没有明显差异（KDIGO 3期组 25h[Q1,Q3:19,40] vs 绝对指征组27h[Q1,Q3:14,41]；p=0.97）。在RRT开始使用时，早期组和晚期组血清肌酐水平和尿量都升高（表2）。在RRT开始时，其他临床及生物学指标两组之间都无差异（表2）。
主要结局指标
与晚期使用RRT相比，早期使用RRT能显著降低90天死亡率（早期组44/112[39.3%] vs 晚期组65/119[54.7%];p=0.03; HR,0.66[95%Cl,0.45--0.97],组间异,-15.4%[95%Cl,-28.1%--2.6%]）
（表3）。接受晚期RRT患者的一项亚组分析显示，在进展至AKI 3期患者和满足绝对指征的患者之间死亡率没有差异。
二级结局指标
与晚期使用相比，早期使用RRT能缩短RRT使用的平均时间（早期组9d[Q1,Q3:4,44] vs 晚期25d[Q1,Q3:7,>90],p=0.04; HR,0.69[95%Cl,0.48-1.00];组间差异,-18[95%Cl,-41-4]），促进90天时肾功能的恢复（早期组60/112[53.6%] vs 晚期组46/119[38.7%],p=0.02；OR,0.55 [95%Cl,0.32-0.93]; 组间异,14.9% [95%Cl,2.2%-27.6%]），缩短机械通气时间（早期组125.5h
[Q1,Q3:41,203] vs 晚期组181.0h[Q1,Q3:65,413],p=0.02;组间差异,-60[95%Cl,-110- -22]），同时缩短住院时间（早期组51d[Q1,Q3:31,74] vs 晚期 82d[Q1,Q3:67,>90],p<0.001; HR,0.34 [95%Cl,0.22-0.52]; 组间差异,-37[95%Cl,-∞--19.5]）。然而，两组患者90天时需要使用RRT的比例并无差异（早期组9/19[13.4%] vs 晚期组8/53[15.1%];OR,0.87[95%Cl,0.31-2.44];组间差异,
-1.7% [95%Cl,-14.3%-11%],p=0.80），ICU住院时间也无差异（早期组19d[Q1,Q3:9,29] vs 晚期组22d[Q1,Q3:12,36],p=0.33; HR,0.85 [95%Cl,0.61-1.19]; 组间差异,-3.0[95%Cl,-12.0-4.5]）（表3）。
晚期组患者的亚组分析比较了进展至AKI 3期和满足绝对指征的患者，发现两组间RRT使用时间、CIU住院时间和住院时间均无差异。
就RRT的形式（每次的血流、脱水量和时间）而言，两组之间无差异。不考虑死亡率，早期组112名患者中发生了1例严重不良事件（新发的心律失常）和84例不良事件，晚期组108名患者中发生了74例不良事件。两组间RRT相关不良时间的发生率没有差异。早期组112名患者中的32名（28.6%）和晚期组108名患者中的42名（38.95%）在接受了连续性RRT后过渡到了其他RRT治疗措施：112名早期组患者中25名（22.3%）和108名晚期组患者中的32名（29.6%）过渡到了SLEDD，112名早期组患者中2名（1.8%）和108名晚期组患者中的2名（1.9%）过渡到了间歇性透析；112名早期组患者中5名（4.5%）和108名晚期组患者中的8名（7.4%）先过渡到了SLEDD，后间歇性透析。随机分组之后3天内，两组患者每天的液体平衡无差异（平均值[Q1,Q3]:第一天,早期组2773mL[702,5280] vs 晚期组2207mL[441,4167],p=0.15;第二天,早期组1102mL[-493,2789] vs 晚期组1077mL[-80,2465],p=0.79;第三天,早期组384mL[-913,1847] vs 晚期组 209mL[-933,1428], p=0.41）。
探索性分析：炎症指标
血标本检测了促炎因子（MIF、IL-6、IL-8和IL-18）及抗炎因子（IL-10）。参考既往的研究，以上炎症指标能反应炎症水平且与存活率和康复率有关[22-25]，所以我们选取这些检测。在随机分组时，两组患者血清MIF、IL-6、IL-8和IL-18浓度没有差异。随机分组后24小时，早期组的所有患者和21.8%的晚期组患者均接受了至少6个小时的RRT治疗，这时候早期组患者的血清IL-6和IL-8水平明显低于晚期组(IL-6：早期组399.4 pg/mL vs 晚期989.3;Hodges-Lehmann
位置偏移估计值, 310.9 [95% CI, 93.3-663.2]; P = .02; IL-8: 早期组 65.7 pg/mL vs 晚期组215.5 pg/mL ; Hodges-Lehmann位置偏移值, 105.9 [95% CI, 52.7-160.6]; P = .001),；而两组间血清MIF、IL-10和IL-18水平无明显差异。进一步进行Cox多元回归分析，证明IL-6和IL-8与死亡率相关。
讨论
本随机临床试验以患有AKI的重症患者为研究对象，结果表明早期使用RRT能够降低其90天死亡率、RRT使用时间及住院时间。
其他三项试验也就早期、晚期RRT的效果做了相应研究[8-10]。在一项随机临床试验中，Bouman和同事们纳入了106名患有AKI的患者，将其随机分到早期RRT组或晚期RRT组。早期组在诊断为AKI后立刻使用RRT治疗，而当患者出现高血钾、肺水肿或血清尿素水平超过440mmol/L时使用RRT定义为晚期RRT。结果两组间死亡率并无差异。这项研究一个最显著的局限性是早期组的患者实际是在AKI病程后期才接受的RRT治疗。另一项单中心试验纳入了208名社区获得性AKI患者[9]，早期组患者在血清肌酐超过7mg/dL或者血清尿素超过25mmol/L同时不考虑其他并发症的情况下开始使用RRT。在正常对照组，当患者出现高血钾、酸中毒、容量超负荷或尿毒症症状时开始使用RRT。结果两组之间肾功能的恢复没有差异。与这些结果一致，最近的一项多中心试验在101名患有AKI的重症患者中观察到了加速和标准化RRT对死亡率并无影响[10]。然而，这只是一项可行性试验，并且没有对死亡率进行权重分析。最后，一项小型随机临床试验表明与晚期RRT相比，早期RRT与降低死亡率有关[18]。这个研究中作者在28名心脏手术后出现AKI的患者中观察早期RRT的作用，其中14名患者在尿量减少到少于30mL/h三个小时的时候开始使用RRT；晚期组患者（n=14）,当尿量少于20mL/h超过2小时才开始使用RRT。早期组死亡率明显降低。两组患者在年龄、性别、APACHEⅡ评分及开始使用RRT时的血清肌酐水平方面都无显著差异。
最近的一项meta分析结果表明，在伴有AKI的重症患者中早期使用RRT治疗可能能够提高存活率（OR,0.45 [95%CI, 0.28-0.72]）[7]。然而，这个结论是在质量不等异质性高的几个研究基础上得出的。因此，需要更多的随机临床试验来验证这一问题。KDIGO临床指南已经强调了将优先考虑有关这一问题研究，同时AKIN也强调了其重要性。
早期RRT可以迅速控制代谢平衡和尿量，同时更有效的预防和管理液体超负荷，因此通常认为早期RRT能够给患者带来益处’。有数据表明在严重AKI发生前的RRT治疗能够改善肾性和非肾性的酸血症、尿毒症、容量超负荷、全身炎症反应造成的器官功能损害，进而提高患者预后促进肾功能恢复[28,29]。反驳的观点认为早期RRT可能给通过保守治疗肾功能能够恢复的患者带去不必要的RRT相关不良事件。然而，即便从来没有接受RRT治疗，AKI也能大大的增加患者死亡率[30]。因此，尽管会造成一些不必要的RRT治疗，不用RRT可能带来更大的风险。为了对避免肾功能可自行恢复的患者进行RRT治疗，处理进行KDIGO分级外，本研究还采用了生物学指标，血清NGAL被证明是判断伴有AKI重症患者是否需要RRT治疗的一项重要指标[31,32]。NGAL水平可以在床边20分钟内完成检测，因此适用于时间依赖性的研究中。我们的数据表明，将KDIGO分级标准和血清NGAL水平结合起来可以更好的发现快速进展的AKI患者。由于自行恢复或者死亡，只有5%的晚期组患者（6/119）没有接受RRT治疗。
AKI患者的液体积聚被认为与预后不良相关[33]。在本研究汇中，由于两组患者在随机分组后的前3天液体平衡没有差异，我们可以排除液体积聚对不良预后的影响。有数据表明，在严重AKI发生前使用RRT治疗，能够改善由于全身炎症反应造成的肾性和非肾性器官功能损害[28.29]，早期组死亡率的降低可能与更低的血清炎症介质水平有关。其他研究表明促炎因子与预后较差有关[22,34,35]，我们的结果放大了这一结论。升高的IL-8水平与RRT依赖及死亡率有关[36]。IL-8，是AKI发病中一种在固有及适应性免疫过程中的重要的趋化因子[37-39],较高的IL-8水平可能反应了肾小管上皮细胞周围持续的促炎环境，影响肾功能的恢复。IL-6是一种多效的细胞因子，AKI患者中较高的IL-6水平与AKI易感性死亡率相关[22]。
本研究中，多种分子都与不良预后相关，因此只针对单独一种分子的免疫调节治疗可能并不十分有效，要想提高AKI患者的预后应该使用光谱的免疫治疗措施。
当然，本研究也有其局限性。尽管我们观察到了死亡率的显著差异性，但这并不是多中心研究，正如很多单中心研究一样，观察效果可能被扩大。由于小样本研究无法避免基线的差异，将来需要更大样本量的研究来证实这一结论。本研究的另一个局限性是使用范围不够普遍，纳入研究的大部分患者都是术后患者。本研究为基于AKI分级、生物指标的AKI试验提供了重要的数据，然而，仍需要统计效能更高的多中心临床研究来证实我们的结论，进一步为伴有AKI的重症患者明确RRT治疗的最佳时机。
结论
在患有AKI的重症患者中，与晚期RRT相比，早期RRT能够降低90天死亡率，但仍需要多中心的研究来证实这一观点。
