创伤性脑损伤后颅内高压的低温治疗
罗亮（译） 董丹江（审校）
Hypothermia for Intracranial Hypertension after Traumatic Brain Injury
Peter J.D. Andrews, H. Louise Sinclair, Aryelly Rodriguez, et. al.
The New England Journal of Medicine. 2015 Apr 25
一、研究背景
低温治疗可以减少创伤性脑损伤患者颅内高压的发生。针对功能性结果而言，低温治疗的收益尚不清楚。
二、研究目的
低温治疗是许多临床医生当前正在使用的方法，本研究旨在对颅内压力升高的治疗性低温开展试验，以明确低温治疗的收益。
三、研究方法
我们对颅内压大于20mmHg的成人患者，进行随机分组。在第1步治疗（包括机械通气及镇静管理）基础上，给予标准治疗者为对照组，低温治疗（32-35°C）联合标准治疗为低温治疗组。对照组患者联合第2步治疗（如渗透疗法）旨在控制颅内压力。只有当低温治疗不能够控制颅内压力时，低温治疗组患者才联合使用第2步治疗。在这两组中，如果第2步治疗都不能控制颅内压力时，则采用第3步治疗（巴比妥类药物及去骨瓣减压术）。主要观察结果是6个月时的Glasgow扩展量表评分（GOS-E范围：1-8分，得分越低提示功能性结果更差）。治疗效果采用有序logistic回归进行评价，并对预先设置的预测因子进行校正，结果用合并比值比表示（OR <1.0 提示低温治疗有益）。
四、研究结果
2009年10月至2014年11月期间，我们在18个国家的47个中心共纳入387例患者进入本项研究。由于患者安全问题，暂时终止了患者入选。54%的对照组患者以及44%的低温组患者，采用了第3步治疗来控制颅内压。校正的GOS-E合并OR值为1.53（95%CI，1.02-2.30，P=0.04），提示低温治疗组较对照组的结局更差。26%的低温治疗组患者以及37%的对照组患者比较（P = 0.03）显示良好结果（GOS-E 评分5-8分，提示轻度残疾或恢复较好)。
五、讨论
本项试验中的患者，均为创伤性脑损伤后颅内压力高于20mmHg为时至少5分钟者；在第1步治疗基础上，低温加标准治疗并不比单一标准治疗结局更好。提前终止本试验是基于安全考虑，这可能带来研究偏倚的风险，但是结果提示低温治疗的结局较单独标准治疗更差。
Eurotherm 3235试验是一项大型随机、对照试验。其中，低温治疗作为主要干预手段（第2步），用来降低创伤后脑损伤的颅内压力。建立试验预案时的文献显示，50%的接受机械通气及颅内压监测的创伤性脑损伤患者中，颅内压力至少有一次高于20mmHg。相比而言，本项试验筛选患者期间的数据提示，颅内压升高患者较预期更少。
标准治疗遵循最佳实践（脑外伤基金会指南），但在试验预案中没有具体规定。指南中规定了低温维持和寒颤控制，但在试验预案中只有低温诱导，而没有规定维持低温的具体技术。这些中心使用的所有低温技术都是他们常规使用的技术。因此，本项研究的结果并不是因为某一项低温方法或者是因为试验预案中规定的任何一项治疗措施。因为研究过的干预已经进入临床实践，并且在这些中心也正在使用，所以我们相信这增强了本项试验及其结果的效度和广度。
在本项研究中，经第1步和第2步治疗后颅内压力仍未得到控制的患者，给予了巴比妥输注。为了降低颅内压，对照组患者输注巴比妥比低温治疗组更频繁且更早地得到使用（附录-表S8）。巴比妥输注可能是有益的，也许是合理的，但这个假设需要进一步验证。两组间去骨瓣减压术的运用没有差异。
我们发现，从损伤到启动低温治疗时间的组间差异没有统计学意义（<12 或 ≥12 小时），这个发现与以前所发表的综述存在矛盾。但是，损伤之后到启动低温治疗时间小于12小时，并随即进入本项研究的患者太少，因此不能排除损伤后到低温治疗的时间所产生的亚组效应。低温治疗用以神经保护的试验，曾被认为是高质量低偏倚风险的研究，但现在已经呈现出导致不良结局的趋势，或因无效而被终止。
该试验的发起人和督导委员会，接受了数据与安全监察委员会有关全面并提前终止纳入患者的建议。任何试验早期终止都能潜在地减少研究结果的外在效度。但是，因危害患者而早期终止试验需要足够证据的压力远远低于疗效评价的有力证据。在这种情况下，“终止”决定后收集到剩下的GOS-E评分肯定了本项研究的结果，而且没有显示出趋均数回归与结果证据的缺陷。(附录-表S11)。
六、结论
在创伤性脑损伤后颅内压力大于20mmHg患者中，低温联合标准治疗用以减少颅内压力，并不会比单独使用标准治疗的患者结局更好。
