无创通气与单纯吸氧对治疗免疫功能低下伴急性呼吸衰竭患者病死率的影响
一项随机临床研究
朱滨 摘译，董丹江 校
Effect of Noninvasive Ventilation vs Oxygen Therapy on Mortality Among Immunocompromised Patients With Acute Respiratory Failure
A Randomized Clinical Trial
JAMA. 2015 Oct 27;314(16):1711-9.
Virginie Lemiale, MD; Djamel Mokart, MD; Matthieu Resche-Rigon, MD, PhD; Frédéric Pène, MD, PhD; Julien Mayaux, MD; Etienne Faucher, MD; Martine Nyunga, MD; Christophe Girault, MD, PhD; Pierre Perez, MD; Christophe Guitton, MD, PhD; Kenneth Ekpe, MD; Achille Kouatchet, MD; Igor Théodose, MS; Dominique Benoit, MD, PhD; Emmanuel Canet, MD; François Barbier, MD, PhD; Antoine Rabbat, MD; Fabrice Bruneel, MD; Francois Vincent, MD; Kada Klouche, MD, PhD; Kontar Loay, MD; Eric Mariotte, MD; Lila Bouadma, MD, PhD; Anne-Sophie Moreau, MD; Amélie Seguin, MD; Anne-Pascale Meert, MD, PhD; Jean Reignier, MD, PhD; Laurent Papazian, MD, PhD; Ilham Mehzari, MD; Yves Cohen, MD, PhD; Maleka Schenck, MD; Rebecca Hamidfar, MD; Michael Darmon, MD, PhD; Alexandre Demoule, MD, PhD; Sylvie Chevret, MD, PhD; Elie Azoulay, MD, PhD; for the Groupe de Recherche en Réanimation Respiratoire du patient d’Onco-Hématologie
一、研究背景
免疫功能低下的患者并发急性呼吸衰竭后在ICU的病死率很高。无创机械通气较有创机械通气减少了气管插管对患者的危害，同时1998～1999年的一项单中心研究报道无创机械通气与面罩吸氧相比也增加了出院患者的存活率。但是，自这项研究报道后，随着医疗水平的发展，现今重症免疫缺陷患者的预后有显着改善，并且无创机械通气失败之后延迟插管还可能会增加病死率。因此，我们试图通过这项多中心随机对照研究，来观察无创机械通气与单纯吸氧对对治疗免疫功能低下伴急性呼吸衰竭患者病死率的影响。
二、方法
研究对象：研究人员于2013年8月至2015年1月之间，在法国和比利时的28个ICU的374个重症患者中进行了这个多中心随机对照研究，其中317人（84.7%）在接受血液系统恶性肿瘤或者实体肿瘤的治疗。
分组：参加研究的ICU患者被随机分配接受无创机械通气或单纯吸氧治疗，分为无创通气组（191人）和单纯氧疗组（183人）（Figure 1）。没有患者失去随访。基线特征被均匀地分布在2组（Table 1）之间。急性白血病和侵袭性淋巴瘤是最常见的血液系统肿瘤，肺癌是最常见的实体瘤，和肾脏是最常见的实体器官移植。免疫抑制包括血液系统恶性肿瘤（N = 238 [63.6％]，主要是急性白血病和侵袭性淋巴瘤），实体瘤（N = 79 [21.1％]，主要是肺癌），与毒品有关的免疫抑制（N = 33 [8.8％] ），和实体器官移植（N = 24 [6.4％]，主要是肾脏移植手术）。急性呼吸衰竭的原因三分之二的患者为感染诱因（Table 2），17名患者急性呼吸衰竭病因不明。
入选标准：年龄≥18岁；急性呼吸衰竭（呼吸室内空气下氧分压<60 mmHg，或呼吸频率> 30/min，或休息时出现呼吸困难）；呼吸道症状持续时间＜72小时。免疫缺陷定义为血液系统恶性疾病或实体肿瘤（活动期或在5年内缓解期），实体器官移植，长期（> 30天）或高剂量（>1 mg/kg/d）使用类固醇，或其他任何免疫抑制药物以高剂量或使用超过30天。
排除标准：有无创机械通气的禁忌症（气胸，呕吐，无气道保护能力，或较多的呼吸道分泌物），高碳酸血症（动脉二氧化碳分压>50mmHg），需要立即有创机械通气，急性心源性肺水肿，需要肾上腺素或去甲肾上腺素剂量大于0.3μg/kg/min，急性心肌梗死或急性冠脉综合征，意识障碍（格拉斯哥昏迷量表评分<13），拒绝气管插管，长期氧疗，术后急性呼吸衰竭，患者本人或家属拒绝参加研究，怀孕或哺乳，没有医保的患者。
治疗方法：无创机械通气压力支持水平调节为呼出潮气量为7？10 mL/kg（理想体重），初始PEEP为2？10 cmH2O，后续吸入氧浓度和PEEP水平的调整使得SpO2≥92％。无创机械通气的推荐时间疗程为每4小时内连续60分钟，至少2天（Figure 1）。根据患者临床指标（包括血氧饱和度，呼吸频率，呼吸困难的症状和气道分泌物等）可将无创机械通气治疗改为有创机械通气。在患者呼吸窘迫症状改善后有创机械通气可改为无创机械通气治疗。
主要观察指标和方法：主要观察指标为第28天的病死率，次要观察指标为气管插管率、第三天序贯脏器衰竭评分、ICU获得性感染发生率、机械通气时间和ICU住院时间等。
三、结果
研究发现，无创通气组的中位氧流量为 9L/分；单纯氧疗组的中位氧流量也是 9L/分。研究第28天，无创通气组有46名患者死亡（24.1%），单纯氧疗组有50名患者死亡（27.3%）（Table 3, Figure 2, and Figure 3）。
研究中共有155名患者（41.4%）出现低氧性呼吸衰竭，无创通气组73名（38.2%），单纯氧疗组82名（44.8%）。两组患者的 ICU 获得性肺炎发生率、机械通气时间、ICU 住院时间均无显著差异（Figure 4，Table 3）。
四、讨论
在这个多中心随机研究中，免疫缺陷合并急性呼吸衰竭重症患者，早期无创机械通气与单纯吸氧治疗相比，并没有减少28天病死率。2组患者需要插管的比例，ICU治疗时间或总住院时间，或有创机械通气时间比较没有统计学差异。对无创机械通气治疗的生存率未显示获益的主要原因可能为与之前的研究比较，我们的研究中患者插管比例和病死率下降超过50％。在设计研究时，根据以往的研究我们预计的单纯氧疗组的病死率为35％。研究中的病死率仅为27.3％，和以往的研究相比要低得多，这符合危重免疫受损患者的现今存活率改善的文献报告。值得注意的是，一个免疫功能低下的ICU患者给予无创机械通气治疗的多中心观察性研究中显示了与我们的研究相似的结果。
这项研究的优点包括多中心设计，以及分组后立即实施无创机械通气治疗的高依从性。我们的研究人群中，感染征象表明存在严重的免疫功能障碍。此外，只有4.5％的患者为不明原因的急性呼吸衰竭，这是已知的混淆病死率的一个因素。另外，没有患者失去随访。统计设计在研究开始之前就完成，减少了分析偏差的风险。尽管此项研究中治疗是非盲的，但是研究的随机对照分组避免了选择偏倚，也避免了由观察者选择病人导致的结果的偏倚。研究结果也有较高的外在效度，因为这些研究中心属于同一个研究组，包括大学附属医院和非大学附属医院。
我们的纳入标准与先前的一个非术后ICU患者早期无创机械通气的研究类似，而先前的研究中病死率相当高（无创通气组50％、单独的氧气治疗组81％）。两项研究中，分组前疾病的急性严重程度与治疗目标具有可比性。我们没有发现任何证据能够证实无创通气可以影响患者的病死率，以及在以低氧血症严重程度和潜在疾病定义的亚组患者中无创通气治疗存在获益。同样，最近的大多数观察性研究显示，无创通气对该类患者生存率无影响。前3天潮气量既不与无创通气的成功或失败相关，也不与28天病死率相关，未增加无创通气组呼吸机相关肺损伤的发生。
本研究有几个缺陷。首先，单独氧气吸入组低于预期的病死率影响了我们研究的组间差异。因此，这一点对于我们本研究的结果带来了不确定性。其次，大约五分之二患者使用高流量氧气吸入治疗，这可能有助于降低插管率和病死率。这种高效的氧气吸入治疗可能影响了我们能够观察到的无创通气治疗优势的结果。研究需要比较免疫功能低下的危重病人，高流量鼻导管吸氧、标准氧气吸入和无创通气之间的差别。
五、结论
对于合并免疫力低下的低氧性急性呼吸衰竭的ICU患者，与单纯氧疗相比，早期无创机械通气未能降低28天病死率。但因研究有局限性，还需要更多更深入的研究以确定最终结论。
原文见附件：upfile/File/201511/24/23274139.pdf
