抗胆碱能药物的应用和重症患者谵妄的演变：
一项前瞻性队列研究
孙小兵译 左祥荣校
Anticholinergic Medication Use and Transition to Delirium in Critically Ill Patients:
A Prospective Cohort Study
Annemiek E. Wolters, MD, MSc1; Irene J. Zaal, MD, PhD1; Dieuwke S. Veldhuijzen, PhD1,2;Olaf L. Cremer, MD, PhD1; John W. Devlin, PharmD, FCCM3; Diederik van Dijk, MD, PhD1;Arjen J. C. Slooter, MD, PhD1
Crit Care Med 2015 Sep;43(9):1846-52
一、 研究背景
重症患者常发生谵妄，且与预后不良相关。减少ICU患者谵妄负担的最重要的策略仍是避免谵妄的危险因素。在任何被诊断谵妄的患者中一个关键的临床发现就是谵妄患者注意力不集中是在某种程度上由胆碱能神经递质系统控制。因此，一些研究提出胆碱能缺乏是谵妄发生的一个重要机制。在ICU抗胆碱能药物的应用非常普遍，特定情况下使用抗胆碱能药物会导致某种程度的胆碱能不足，抗胆碱能药物的应用可能是重症患者发生谵妄的一个重要的可改变的危险因素。
之前的研究试图评估抗胆碱能药物暴露与ICU谵妄的发生之间的关系，但这些研究有重要的方法学上的局限性，得出不确定的结果。由于应用较小的患者样本量评价和粗糙的分析方法，使得残余混杂的可能性很高。重症患者疾病的严重程度、抗胆碱能药物暴露和谵妄的发生具有时变特性，因此描述这种关系时使用时间回归分析至关重要。此外，在以前的研究中，无论是年龄还是急性全身炎症反应的影响都没有被评估。年龄增加和急性炎症状态都可能会导致更严重的胆碱能神经递质系统功能障碍，从而增加抗胆碱能药物暴露可能对谵妄发生的影响。
二、 研究目的
调查是否抗胆碱能药物暴露增加重症成人患者每日谵妄发生的风险以及是否这种关系受到年龄或急性全身炎症反应存在的影响。
三、 研究方法
（一）研究设计
前瞻性队列研究。
纳入标准： 2011年1月至2011年6月期间荷兰乌得勒支大学医学中心（UMCU）有32张床的外科ICU收治的入住24小时以上的患者。
排除标准：从另一个医院ICU转入的患者或患有急性神经疾病或有潜在的可能妨碍谵妄评估疾病患者。
（二）精神状态评估
镇静水平由床边护士每隔3小时使用RASS评估。谵妄出现前24小时每天使用之前验证过的五步流程去判断（观察者间一致性：0.94–0.97; 敏感性，0.75，特异性，0.85）。这种多步流程包含一个ICU科研护士对床边护士执行谵妄评估量表（CAM-ICU）、谵妄治疗是否开始以及与谵妄有关的细致的临床记录进行评估。当应用这个程序谵妄不能确定时，科研护士进行额外的CAM-ICU评估。每位患者的每日精神状态被分为“昏迷”、“谵妄”或“清醒无谵妄”。
（三）抗胆碱能药物负荷的评价
在ICU的每一天，定期对患者使用的每个药物用总的抗胆碱能药物量表（ADS）水平来计算每日抗胆碱能负荷。前一天的ADS与第二天结果关联（即：“清醒无谵妄”、“昏迷”、“谵妄”或“出院或死亡”），因此计算出的ADS完全在结局评价之前。ADS描述了340种不同药物的抗胆碱活性，其中有许多药物是在ICU经常使用。药物的抗胆碱能活性水平分四个等级，0分表示没有任何已知的抗胆碱能活性，1分表示基于受体结合研究结果有潜在抗胆碱能作用，2分表明在用药过程中已经观察到有抗胆碱能药物不良反应，3分表示几乎总是发生抗胆碱能药物的临床影响。考虑到这样的事实：一个患者在超过24小时周期内多次间断的给予某一种有潜在抗胆碱能作用的药物所获得的ADS积分显著高于接受同一种药物连续输注的患者，这是因为连续输注，ADS积分对每种药物每日仅分配一次ADS评分。如果一个患者接受了不包含在ADS药物名录中，则作0分计算。
为探讨抗胆碱能药物的应用和谵妄发生之间是否存在剂量相关性，Carnahan等人提出的剂量调整策略被纳入进一个敏感性分析。在这项分析中，用每日使用剂量来决定所有ADS 2级和3级的药物。荷兰皇家药剂师协会建议每日剂量与最大每日剂量的相比，如果每日剂量小于或等于1/3的规定的最大每日剂量，则剂量权重被定义为1；如果每天剂量在规定的最大每日剂量的1/3和2/3之间，则剂量权重被定义为2；如果每天剂量大于最大剂量的2/3，但不超过最大每日剂量，则剂量权重被定义为3。如果每日剂量超过了最高每日剂量，则剂量权重被认为是4。ADS定义的药物的等级乘以每个患者的剂量权重，然后每个患者每天的总和从而得到剂量校正的ADS得分。例如，一个2级药物的服用剂量是每日最大剂量的1/3到2/3，则校正的ADS得分为4分。剂量调整策略的应用需要明确定义每个药物的每日最大剂量。然而，最常用的1级药物（例如吗啡和咪达唑仑），从来没有被明确定义过每日最大剂量，因此剂量调整策略对1级药物来说被认为是不可行的。
通过抗胆碱能和非抗胆碱能的机制，苯二氮卓类是ICU谵妄发生的潜在危险因素。考虑到尽管ADS分类把苯二氮卓类作为1级药物，但苯二氮卓类弱抗胆碱能属性和谵妄之间的关系需要在我们的分析中得到解释，我们进行了两次敏感性分析来探讨潜在的非胆碱能谵妄发生机制的重要性：1）苯二氮卓类被排除在每日ADS外；2）苯二氮卓类的应用（以等量的咪达唑仑毫克计算）作为该模型的一个的独立协变量。
只用2级和3级以及只使用3级水平药物进行额外的敏感性分析，去探讨这些药物是否会独立影响ADS评分和从“清醒无谵妄状态”到“谵妄”之间的关系。
虽然ADS量表是目前描述抗胆碱能药物效应的推荐量表，但我们仍使用抗胆碱能风险量表（ARS）应用验后比较（post-hoc）的方法重复我们目前分析的所有步骤。
（四）协变量和分层
基于先前的文献综述，可能混淆谵妄发生的潜在变量纳入多变量分析。那些在入住ICU时，以及认为在ICU住院过程中保持不变的变量包括年龄，性别，查尔森合并症指数，转入ICU的类型（即内科，择期手术，或急诊手术）和APACHE IV评分。其他协变量在ICU期间每日监测包括机械通气的应用、 ICU住院时间、和每日累计SOFA评分。该SOFA评分不包含神经系统可以防止影响结果。趋势插补是用于任何一个协变量缺失值，给出了每个观察日前、后纵向数据的有效性。数据按年龄（即小于65岁和65岁或以上）和每日存在的急性全身炎症反应（由全身炎症反应综合征定义）进行分层。
四、研究结果
在研究期间，筛选了2669例患者，入选1112例（42%）。排除患者的原因如图1所示。纳入人群的特点见表1。1112例患者在ICU期间的住院时间中位数为5天（四分位距[IQR]，2-10 d），数据记录了9867个ICU观察天数。急性全身炎症反应有6233个观察天数（63%）。535例患者（48%）发生谵妄，中位数为3天（IQR，1–6 d）。入住ICU后从一个“清醒无谵妄状态”到“谵妄”发生出现在562个ICU日（6%），中位数为转入9天（IQR，4-20 d）。
附录2是研究组提供的关于1、2、3级ADS药物管理的总结和在整个ICU期间实施的频率。通过ADS评分抗胆碱能药物的每日暴露得分介于0和10之间，中位数为2（IQR，1–3）。所有患者在ICU期间累计ADS评分总和中1级药物的总得分为90%，2级药物为1%，3级为9%。其中吗啡，呋塞米，咪达唑仑和强的松是ADS量表中最常用的ADS评分大于0的药物。
在抗胆碱能负荷状态下，每增加一个单位ADS，每日从一个“清醒无谵妄”状态过渡到“谵妄”的几率没有显著增加，（调整OR,1.05; 95%CI,0.99 -1.10）（见表2）。年龄每增加1岁，由“清醒无谵妄”状态到“谵妄”的概率显著增加（调整 OR, 1.02; 95% CI, 1.01–1.02）。有全身急性炎症反应患者发生谵妄的概率比无急性全身性炎症的概率明显增加（调整OR，1.37；95% CI，1.13–1.65）
分层分析表明，无论是年龄还是急性系统性炎症都不影响每日ADS评分和每日谵妄发生概率之间的关系（表3）。
敏感性分析解释了2级和3级药物没有显著增加每日从一个“清醒无谵妄”状态转变“谵妄”的可能性（剂量调整的ADS每增加一个单位调整 OR 1.03，95% CI，0.98-1.08）。
在我们的研究人群中，所应用的苯二氮卓类药物ADS明确的有阿普唑仑，氯硝西泮，氯氮平，地西泮，咪达唑仑，劳拉西泮，奥沙西泮，和替马西泮；所有这些都被登记为1级抗胆碱能药物。无论是苯二氮卓类被排除在ADS外（每增加一个剂量的ADS，OR，1.06；95% CI，0.99–1.13，）或者给予每日苯二氮卓类药物的总量以等当量咪达唑仑作为一个单独的协变量（调整OR，1.04；95% CI，0.99–1.09）两者均没有使每日从“清醒无谵妄”到“谵妄”转变的比值比发生显著的变化。
当仅使用2级和3级药物和仅使用3级药物去描述ADS评分与每日从“清醒”状态过渡到“谵妄”之间的关系时，2级和3级药物（adjusted OR, 0.82; 95% CI, 0.65-1.03）。以及3级药物（adjusted OR, 0.89; 95% CI, 0.79–1.00）每增加2个单位每增加3个单位，结果均没有显著差异。
使用ARS，而不是ADS计算抗胆碱能药物负担，结果从“清醒无谵妄”状态到“谵妄”状态过渡的概率显著增加（OR，1.12；95% CI，1.03–1.22）。然而，这中关系只出现在那些老年患者和急性炎症期间的患者（见附录4）。
讨论
这项调查是在较大重症患者人群中进行的第一个描述重症成人患者抗胆碱能药物暴露和谵妄发生的每日风险之间的关系。ADS定义下的抗胆碱能活性药物暴露，不增加从一个“清醒无谵妄”状态向“谵妄”过渡的概率。
小胶质细胞是大脑的巨噬细胞，当激活时会导致神经功能障碍，是谵妄发生的重要前兆。虽然小胶质细胞被胆碱能系统抑制，但是它们对激活因素如重症疾病常见的急性神经炎症很敏感。在衰老过程中，胆碱能系统将开始萎缩，因此小胶质细胞活力将增加。危重患者，特别是那些年长的，被认为对抗胆碱能药物特别敏感，特别是在急性炎症反应的状态下。我们的研究结果证实急性全身炎症和年龄增加是谵妄发生的重要的独立的危险因素。然而，这并不支持这样的假说即重症患者使用一种增加胆碱能抑制的药物（即抗胆碱能药物）是谵妄发生的重要的临床因素。替代抗胆碱能负荷量表的ADS，还有如由Summers等人提出的ARS，和抗胆碱能认知负荷量表（the Anticholinergic Cognitive Burden Scale）。然而，不同于ADS，这些量表没有一个是经血清抗胆碱能负荷证实有效的，完全基于临床结果和/或专家意见，并且每个都没有得到很好的认可。因此，尽管ARS 的结果验后比较提示抗胆碱能药物的应用和谵妄发生之间的关系可能存在于年长、炎症的患者，但是ARS并不像ADS是被公认的描述抗胆碱能负荷的方法。
在探讨ICU与非ICU人群抗胆碱能药物的应和谵妄发生的关系上，与其他调查研究相比较，我们的分析有许多优势。多因素逻辑回归分析被用来解释矛盾的事件，如昏迷，出院或死亡，以及与谵妄发生相关的其他因素。关键敏感性分析表明：计算的效果测量是粗糙的，同样当调整剂量时、或在分析中不含苯二氮卓类、或增加苯二氮卓类为协变量时以及限制性分析2级和3级苯二氮卓类药物时也是如此。在明确每个患者的日常精神状态下，由于使用有效的多步研究流程，错误分类偏倚的风险倾向是最小化的。鉴于谵妄症状可能出现波动，应使用谵妄出现前整个前24小时而不是一天中某时刻来评估谵妄的发生以减少错误分类。
虽然有一个25例ICU患者小样本研究报告抗胆碱能药物的应用和谵妄发生之间有显著的关系，但这项调查的结论是有较弱的，因为用血清抗胆碱能活性而不是有效的ADS来定义抗胆碱能药物暴露，谵妄发生潜在的混淆因素也没有得到说明。尽管另外两个已经发表的关于ICU人群的研究得出和我们的分析同样的结论，考虑到研究的患者数量很少、没有使用一个有效的方法来描述抗胆碱能药物暴露和谵妄发生的重要基线和时间依赖性危险因素，这两个研究的设计都不是以充足的依据回答这个问题的。
我们的分析有几个潜在的局限性：抗胆碱能药物负荷的测量包括ADS，在检测抗胆碱能药物负荷的每日细微差异上可能缺乏敏感性，因此，可能会导致II型错误。虽然根据药物剂量纠正ADS评分，但剂量以外的因素可能会影响对ADS估计的抗胆碱能药物负荷的评估。虽然ADS 1级的药物占研究队列中有抗胆碱能作用药物的大多数，但我们不能认为这些药物的剂量对谵妄演变率有影响。尽管2和3级药物仅占ADS量表总数的10%，但敏感性分析提示只使用2级和3级以及只使用3级药物，与考虑所有抗胆碱能药物的分析结果并没有差异。在我们研究队列中抗胆碱能药物暴露与其他医疗机构是相似的。然而，我们不能排除可能已经发生的适应（禁忌）导致的混杂因素（即指临床医生可能会避免对较高谵妄风险的患者处方有抗胆碱能作用药物）。通过协变量调整和对同一问题（如，疾病严重程度）使用多个不同的测量方法来解决这个问题，但是残余混杂仍可能有发生。虽然谵妄的潜在危险因素，除了抗胆碱能药物暴露外，根据最近的系统回顾尽可能地纳入分析，但入住ICU前有谵妄病史的患者数量并不清楚，这可能也导致了残余混杂。这是所有的观察性研究一个常见的问题。在一阶马尔可夫假设下，所有的每日转换被认为是独立的。然而，这是不正确的，因为患者数据被多次采集，特别是在ICU滞留时间很长的的患者，这可能会违背假设。但是当我们排除1%的ICU停留时间长的研究参与者，我们的研究结果并没有改变。这表明，这些患者并没有不适当的影响得出的相关性。最后，尽管没有考虑入住ICU前使用抗胆碱能药物，但是从“清醒”状态过渡到“谵妄”发生的中位数为入ICU 9天（IQR，4–20 d）这一事实说明转入ICU药物使用可能是不重要的。
结论
抗胆碱能药物暴露（根据抗胆碱能药物量表定义），不会增加ICU清醒患者谵妄发生的概率。
