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IDO1抑制剂在胶质瘤中的作用机制

发布时间：2020-09-14 浏览次数：5704次 来源：神外资讯 作者：王文佳
胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，其预后不良与胶质瘤细胞迁移和侵袭密切相关。色氨酸双加氧酶（IDO、TDO）可启动犬尿氨酸（KP）代谢途径，导致L-色氨酸（Trp）转化为L-犬尿氨酸（Kyn）。而Kyn是芳香烃受体（AhR）的内源性配体，TDO通过Kyn激活AhR促进胶质瘤生长。然而，IDO的作用机制尚未阐明。复旦大学生命科学学院的Lisha Du等撰文在2020年2月的《Signal Transduction and Targeted Therapy》在线上，报告杨青教授团队通过检测不同级别胶质瘤标本和血清中IDO1、IDO2和TDO的表达及活性，探讨IDO在胶质瘤中的作用机制。
研究发现，IDO1和TDO的表达与胶质瘤病理分级呈正相关，IDO2则不存在这类关系。11例III/IV级的高级别胶质瘤中Trp浓度明显低于5例I/II级的低级别胶质瘤。此外，胶质瘤Trp浓度也明显低于非胶质瘤患者。高级别胶质瘤患者Kyn/Trp比值显著高于低级别组或非胶质瘤组患者。这些数据说明IDO1和TDO均与胶质瘤恶性程度相关（图1）。

图1. IDO1/TDO的表达及活性与胶质瘤病理分级呈正相关。
 
作者研究发现，IDO1和TDO的表达与Ki67指数呈正相关，而Ki67指数与胶质瘤病理分级呈正相关，与总体生存率呈负相关。IDO1阳性、TDO阳性或IDO1和TDO双阳性患者的总体生存率明显降低；IDO1/TDO的表达与胶质瘤患者预后呈负相关：IDO2的表达与Ki67指数、胶质瘤患者总体生存率无关。 
 
作者进一步研究发现，相比IDO1或TDO低表达组，IDO1或TDO高表达组胶质瘤患者的水相通道蛋白4（AQP4）表达明显升高，IDO1/TDO的表达与胶质瘤患者水相通道蛋白4（AQP4）表达呈正相关。既往文献报道AQP4上调与恶性胶质瘤的脑水肿形成密切相关，脑水肿有助于胶质瘤细胞侵袭，说明IDO1和TDO可能参与胶质瘤细胞的迁移和侵袭。
 
作者的研究证实，IDO1/TDO通过Kyn介导胶质瘤细胞迁移和侵袭。IDO1抑制剂1-MT并不能抑制IFN-γ诱导的IDO1表达，但可以抑制IFN-γ促进的胶质瘤细胞迁移和侵袭；在U87细胞中过表达IDO1/TDO可明显提高细胞的迁移和侵袭能力。用RNA干扰技术敲除TDO表达后，明显降低U87细胞迁移和侵袭能力。同时，Kyn促进U87细胞迁移和侵袭；在补充外源性Kyn时，可逆转IDO1抑制或TDO敲除引起的迁移和侵袭能力降低，说明IDO1和TDO可通过Kyn介导U87细胞的迁移和侵袭。
 
作者还发现，IDO1/TDO通过Kyn上调胶质瘤细胞AhR表达。在U87细胞中，过表达IDO1能明显增加AhR的表达，1-MT抑制IDO1活性显著降低AhR表达。在U87细胞中，过表达TDO同样能明显增加AhR，敲除TDO则显著降低AhR表达。在IDO1/TDO过表达的U87细胞中，Kyn表达显著增高，而抑制IDO1活性或敲除TDO时Kyn表达明显降低。用Kyn处理U87细胞后明显增加AhR表达，AhR是由胞浆移位至胞核，这说明IDO1和TDO通过Kyn上调胶质瘤细胞AhR表达。
 
如前所述，AQP4参与胶质瘤细胞侵袭，这一现象是否通过IDO1/TDO-Kyn-AhR信号通路介导？作者在U87细胞中，过表达TDO，或者Kyn处理均可明显增加AQP4表达，反之亦然。抑制AhR活性可减少AQP4表达，而Kyn处理可增加AhR的靶基因CYP1A1和CYP1B1的表达，Kyn有助于AhR与AQP4启动子多个DRE位点结合。这些结果说明IDO1和TDO通过Kyn促进AhR结合AQP4上调其表达。在U87细胞中，过表达AQP4或用Kyn处理可促进其迁移和侵袭，但Kyn处理并不能逆转AhR抑制或AQP4敲除的影响。1-MT可抑制IFN-γ诱导的肌动蛋白F-actin表达，IDO1和TDO过表达以及Kyn处理均可增加F-actin表达，敲除TDO则抑制F-actin表达，说明IDO1/TDO-Kyn-AhR-AQP4信号通路在调控胶质瘤细胞迁移和侵袭中发挥重要作用。
 
作者进而应用MRI成像探讨IDO1/TDO抑制剂在动物实验的体内的作用。MRI成像显示，IDO1/TDO抑制剂RY103可明显减小原位移植模型动物胶质瘤的体积，RY103处理组动物血清Trp水平与对照组相似；但RY103处理组血清中，Kyn水平和Kyn/Trp的比值明显低于对照组。因此，RY103可在动物体内明显抑制胶质瘤的IDO1和TDO活性。此外，RY103处理组的IDO1、TDO、AhR和AQP4表达均显著低于对照组。最后，RY103组动物的存活时间延长明显。由此可见，动物实验证实，抑制IDO1/TDO可阻断IDO1/TDO-Kyn-AhR-AQP4信号通路，从而抑制胶质瘤细胞生长。

综上所述，该研究发现除TDO外，IDO1在胶质瘤细胞迁移和侵袭中也同样发挥重要作用。IDO1/TDO-Kyn-AhR-AQP4信号通路是调控胶质瘤恶性生物学行为的新的机制，靶向IDO1和TDO的抑制剂治疗胶质瘤应具有很大的潜力。