20世纪90年代初以来，由于产房内正压通气设备、肺表面活性物质、产前及产后皮质激素的广泛应用（1-4），极早早产儿或极低出生体重儿（≤25周）的存活率得到了提高。然而，早产儿的患病率却并未降低：慢性肺疾病、败血症、发育迟缓的发生率甚至呈上升趋势。值得关注的是，对极早早产儿及极低出生体重儿的救治可造成其成年后难以预知的不良后果（4，5），极早早产儿和超低出生体重儿的神经发育及认知能力很可能低于正常（6-8）。本文主要描述极限早产儿的可能结局，并参考目前可获取的数据，制定了临床治疗指南。
背景及研究的局限性
早期早产或极低出生体重儿（出生体重小于1000克，特别是小于750克），出生后会伴随着一系列复杂的医疗、社会及伦理问题。这些婴儿的出生对其自身、家庭、医疗及社会均有巨大影响。尽管这些婴儿的出生率不足1%，但其却占全部围产期死亡率的一半。直至今日，由于现有数据之间的矛盾及关于新生儿预后资料的匮乏，使得有关极限早产儿临床治疗方案、伦理及经济费用等方面的具体描述较少。
虽然早期发表的有关妊娠不足26周分娩的早产儿结局的报道有利于患儿家属进行参考，但是大多数报道中存在的不足从某种程度上限制了其临床应用价值。比如说，各研究之间采用的统计标准不一致：有的研究以活产儿及死产儿之和作为总的统计基数，有的仅限于活产数，甚至有的仅限于进入新生儿重症监护室的早产儿数。如果统计标准仅限于进入监护病房的早产儿，而不是早产总数（包括死产和活产），最终很可能夸大早产儿的生存率（23周及24周早产儿生存率可分别达到100%及56%）。另外，不同研究所设定的存活率的随访时间亦不同。很多研究最终没能获得完整的预后数据，特别是社会经济地位低的儿童，更容易失访。
至20世纪90年代，随着超声波的广泛应用，由于孕周的不确定性，大多数研究仅以出生体重作为预后评判的分类标准。由于纳入宫内生长受限的婴儿(l 1)，使仅以出生体重进行分类的研究结果难以参考；由于宫内生长儿的神经发育是与孕龄同步的，与出生体重无关，因此，相比同样出生体重的早产儿来说，其预后更为乐观(l2, 13)。基于孕龄得出的研究结论也可能不够准确；应用巴拉德法所推算的预产期通常比产科医生估计的日期晚10天（14）。此外，仅有极少数的研究考虑到性别因素对早产儿生存率的影响。
单中心研究机构凭借其多年经验总结的数据往往由于极低出生体重儿的例数过少而失去代表性。另外，多数早产儿住院治疗时间过长，而在此期间，临床治疗方案很可能发生较大调整。正因如此，对于来某些独立医疗机构进行咨询的患儿家属来说，关于院方是否在对极早早产儿或极低出生体重儿的患病率及死亡率方面引用其自身的数据，这一问题仍然存在争议。由于生存能力、孕龄、体重、性别及治疗方案中任一因素均是影响早产儿生存率的独立预后因素，因此，考虑到以上所有细节是至关重要的。
某些大的多中心研究机构，如由美国国立儿童健康与人类发展研究所（NICHD）所获得的研究对于帮助围生期医疗人员以循证医学的角度来治疗极早早产儿及极低体重儿方面提供了充足且详细的数据。来源于NICHD新生儿研究网络平台的数据以孕龄和出生体重将数据进行了分组。基于孕龄进行分类所获取的数据尤其重要，因为出生天数与新生儿的预后密切相关。研究发现（9,15,16），22-25周分娩的早产儿，其死亡率和病残率与孕龄呈负相关。
临床注意事项及建议
如何告知父母极早早产及超低体重儿的生存率？
我们需要尽可能详细地了解胎儿的孕龄、预期体重及胎儿性别。多学科团队成员应共同询问患者病史，对于所获取信息的一致性及全面性方面至观重要。向具有治疗极早早产儿和极低体重儿的专家医生进行请教也是是非常必要的。
可以从NICHD 新生儿研究网络组织的最新研究试验中获取所需信息，这是一项囊括1995-1996年间，跨全美14个III期临床实验中心，出生体重在400g-1500g之间的4633名新生儿的大规模前瞻性研究(14)。这项研究采用末次月经周期、产科参数及超声检查来综合确定胎儿孕龄，且所有活产儿均纳入研究（包括未收治于新生儿重症监护病房的婴儿）。这项研究以出院前死亡人数来计算死亡率（不包含在分娩过程中或出生120天后死亡的婴儿），相反，存活率则指生存时间≥120天的新生儿。研究发现，在21周-25周分娩的新生儿，其生存率随着孕周的延长而显著上升（见表-1），表-2所示，当以出生体重进行分类时，出生体重为400g的早产儿，其存活率为11%，500-601g的存活率为26%，而701-800g的存活率显著提高，可达到75%；不足24周分娩的新生儿难以存活，即使幸存，其神经系统发育也并不完善。
当孕龄、出生体重及性别等因素均考虑在内进行分析时，结果显示：孕龄越小、出生体重越低，死亡率越高：同一孕周出生的新生儿，体重越低，死亡率越高。此外，同一孕周、同样重量的新生儿，男婴的死亡率要高于女婴。例如，一名孕24周大小，出生体重700g的男婴其预期死亡率为51%，而同样孕周及体重的女婴，其预计死亡率则为35%（14）。
这些数据适用于活产早产儿。许多特别小的婴儿在分娩过程中死亡，或是对新生儿复苏毫无反应，或者由于新生儿过小，无法在产房实施复苏。那些在产房中，经过复苏存活的新生儿，大多数在生后3天内死亡（15,16）。通常于产房内经复苏抢救后存活、出生体重<500克的新生儿中，多数是女婴（4）。
如何告知父母极早早产及超低体重儿的患病率？
最近两项关于早产儿患病率的大型前瞻性研究提供了许多有价值的参考信息，这两项研究分别以孕龄及出生体重作为分类标准。通过收集1995年811例极早早产儿资料，一项以孕龄为基础的研究发现：在矫正后30月龄的婴儿中，近1/2的孩子在智力发育、神经肌肉功能、感觉及交流方面存在缺陷，约1/4的孩子甚至达到重度残疾的标准（16）。男婴相比女婴，其心理评分更低，脑中风发病几率更高。其它研究也得出类似结论（2,17）
NICHD 新生儿研究网络组织以出生体重分类，对14个三级医疗机构分娩的新生儿进行研究，得出类似结论：出生体重501-750g的婴儿，100%存在发育迟缓，50%发生颅内出血，25%有III-IV级的脑室出血，78%发生呼吸窘迫综合症（RDS）（14）。而影响这些孩子后期发育的疾病主要有慢性肺疾病、严重的脑损伤（脑室出血和室周白质软化）、坏死性小肠结肠炎、院内感染及早产儿的视网膜病变。
极限早产儿脑瘫发生的高危因素？
NICHD新生儿研究网络组织的一项多中心、前瞻性研究，研究对象为1151名、在18-22周出生的极低体重儿，对其神经系统发育、感觉神经系统发育及功能的预后资料进行分析（表3）。由于样本量大，大大克服了以往纵向研究结论在临床应用中的局限性。结果显示：1/4的儿童贝利智力量表评分低于70，或精神运动量表评分低于70分（正常值应>80），且10%的儿童存在视力或听力障碍。与脑瘫相关的高危因素为III-IV级脑室内出血、脑室周围白质软化及坏死性小肠结肠炎。与神经系统检查异常、智力发育指数或精神运动指数评分低于70分的相关的危险因素包括：III--IV级脑室出血、脑室周围白质软化、慢性肺疾病、坏死小肠结肠炎、产后类固醇激素的应用、母亲小学文化水平及男婴。
孕龄的评估如何影响咨询结果？
多数情况下，胎龄容易确定，然而，当胎龄不明确时，临床医生需估计到所有可能发生的预后、可能的治疗方案，并告知患儿家属新生儿的可能结局。即使孕龄的差异仅有1或2周，或出生体重有100-200克的差别，对生存率及远期患病率的预测也有重要的提示作用。
例如，对于一些很少或从不产检的孕妇来说，无法明确孕龄，临床医生必须参考临近预产期的最后一次超声测量的胎儿数据。除非无其它参考资料，一般不采用这些数据来推算孕龄。虽然没有更好的方法来确定孕龄，多数超声根据胎儿双顶径、腹围及股骨长计算胎儿体重，这些数据常与实际体重有15%的误差（重量<1500g），所推算的孕龄与实际孕龄误差在2周内（20-30周）（18）。如根据末次月经推算的预产期与超声推算的预产期间有2周或2周以上的误差，那么需要临床医生以超声推算的孕龄来决定治疗方案，特别是当超声所测得的孕龄大于最初估计的孕周时。如超声测得的孕龄数据小于停经周数时，通常考虑存在胎儿生长受限。 超声对于识别是否存在影响胎儿预后的畸形提供有价值的信息。但当多胎妊娠或羊水偏少情况下，超声很难对胎儿大小及有无畸形进行判断。另外，多胎妊娠时，由于某一婴儿的预后很可能与其他胎儿不同，因此，很难对多胎孕妇的早产儿预后进行评价。
分娩方式影响新生儿的结局吗？
很少有研究评估分娩方式对极限早产儿结局的影响。至今，回顾性、非随机的研究无法证实剖宫产对极限早产儿的预后有利（19-23）。甚至很难证明剖宫产可以改善臀位极早早产儿的预后。
目前，没有关于极低出生体重儿于分娩前转诊至三级医疗机构的前瞻性、随机对照研究。由于产程快慢、产前并发症的严重程度、产妇病情的稳定性、与高危儿护理机构的远近及其它影响转院因素的存在，使得很难对回顾性数据进行分析整理。然而，回顾性研究结果证实：在具有III级新生儿重症病房的医疗机构分娩的极低出生体重儿，其病死率要低于在具有I或II级新生儿监护中心医院分娩的LBW（25,26）。因此，基于现有资料，如有可能，应尽量将孕妇转至III级医疗机构进行救治。
产前应用类固醇激素对早早产儿是否有益？
尽管在产前应用皮质类固醇激素可降低妊娠29-34周新生儿呼吸窘迫综合征的发病几率，然而，多个随机对照研究结果显示，皮质类固醇并未降低24-28周分娩的新生儿RDS的发病率（27）。一项大型随机对照研究，给妊娠24-28周，未发生胎膜早破的孕妇应用类固醇激素，结果提示虽然类固醇激素并未降低RDS的总体发病率及病情的严重程度，但却使III及IV级颅内出血的发病风险显著下降（P=0.01）（28）。尽管关于皮质类固醇激素是否降低妊娠22-25周分娩的早产儿RDS发病风险尚无定论，但国立卫生研究院经会议协商已取得共识，即对有早产高危因素、预计在24-34周分娩的孕妇应给予其注射单疗程皮质类固醇激素。
对是否给予极早早产儿进行复苏或持续性生命支持的建议及伦理事项
有关新生儿复苏及随后支持治疗的尺度方面的伦理问题是非常复杂的（30-32）。不能以孕龄或出生体重作为是否维持新生儿生命支持的依据，而应该根据新生儿出生时评分、存活率及患病率的数据及父母的意愿等进行个体化判断。
关于新生儿的状态评估、预后预测及治疗注意事项方面，医疗团队的每一位成员应尽可能地与患儿家属达成一致意见。特别应该使其理解在分娩前所指定的治疗方案很可能因为新生儿出生时的状态、生后孕龄的评估、新生儿对复苏的反应及病情的稳定性而有所改变。同时，应让患儿家属知道影响新生儿预后的因素有很多，（如感染），其中很多因素可能在分娩前，甚至在复苏前并未体现出来。是否继续进行生命支持主要取决于对新生儿状态、病情趋势及反复的预后评估。每一名新生儿的病情均可能随时间发生改变。
在某些情况下，识别患儿父母的意愿而撤掉生命支持可能是正确的选择。应当给予新生儿更多的关爱，包括谨慎的治疗、保温及轻柔地监测生命体征。
因为很难预测一名极早早产儿今后的发育情况，因此事先制定积极的方案，如早期教育来评估及抚养新生儿是可取的（4）。当极早早产儿夭折时，临床医生、护士及其他工作人员应在婴儿死亡后给予患儿家属以安慰支持。医疗团队成员与患儿家属通过不定期的电话沟通、围绕新生儿死亡进行讨论、并且评估其悲伤程度往往非常有益。
建议总结
以下建议基于设计良好的、科学依据（A级）
1.一般而言，可以告知极早早产儿的父母，其新生儿的存活率随孕龄增加而逐渐提高（孕21周生存率为0%，25孕周生存率为75%），且随出生体重的增加上升（401-500g的新生儿存活率为11%，701-800g的新生儿存活率为75%）。此外，通常女婴的预后要好于男婴。
2. 一般而言，可告知极早早产儿的父母:24周前分娩的新生儿存活几率小，即使幸存下来，其发育也并不完善；约1/2的极早早产儿在智力、精神运动发育、神经运动功能、感官及交流能力等方面存在缺陷。
以下建议基于有限证据或现有证据不一致的研究（B级）
1.根据回顾性研究资料，应尽可能在分娩前将孕妇转至三级医疗机构。
2.对极早早儿出生时进行积极复苏的有效性尚不明确。因此，极早早产儿的治疗方案需个体化。
3.产前给予极早早产儿应用皮质类固醇激素的有效性尚不能明确，但是，推荐对妊娠24-34周、预计有早产高危因素的孕妇应用单疗程的皮质类固醇激素。
4.可从前瞻性研究中获取极早早产儿的预后数据。如有可能，应详细获取每个在26周前分娩的极早早产儿的相关数据，具体到孕龄、体重及性别，以便帮助产科医生及新生儿父母共同制定治疗方案。每个医疗机构都应尽可能完善这些信息，并且描述适于人群。
以下推荐是基于共识和专家的观点（C级）
1.当预计早产不可避免时，应仔细评估孕龄及胎儿体重，并推断新生儿的预后。医疗团队的每一位成员应尽一切努力与患儿家属在评估、预后及建议等方面达成一致。
2. 因为很难预测一名极早早产儿今后的发育情况，因此事先制定积极的方案，如早期教育来评估及抚养新生儿是可取的，而如早早产儿未能存活下来，那么医生、护士及其它工作人员应在新生儿死亡后给予其家属精神安慰。
表1.不同胎龄的新生儿死亡率
|
孕龄 |
死亡例数 |
死亡百分率 |
|
21 |
12 |
100 |
|
22 |
56 |
79 |
|
23 |
216 |
70 |
|
24 |
301 |
50 |
|
25 |
379 |
25 |
|
26 |
436 |
20 |
|
27 |
519 |
10 |
|
28 |
569 |
8 |
|
29 |
535 |
5 |
|
30 |
472 |
3 |
|
31 |
362 |
5 |
|
32 |
225 |
7 |
|
33 |
185 |
5 |
|
34-42 |
156 |
|
Data from Lemons JA,Bauer CR,Oh W,Korones SB,Papile LA,Stoll BJ,etal.Very low birth weight outcomes of the National Institue of Child Health and Human Development Neonatal Research Network,January 1995 through Decemember 1996,NICHD Neonatal Research Network.Pediatrics 2001;107:E1.
表2.不同出生体重的新生儿死亡率
|
出生体重（g） |
死亡例数 |
死亡百分率 |
|
401-500 |
195 |
89 |
|
501-600 |
317 |
71 |
|
601-700 |
449 |
38 |
|
701-800 |
439 |
25 |
|
801-900 |
419 |
12 |
|
901-1000 |
462 |
10 |
|
1001-1100 |
398 |
8 |
|
1101-1200 |
430 |
5 |
|
1201-1300 |
465 |
5 |
|
1301-1400 |
488 |
3 |
|
1401-1500 |
571 |
3 |
Data from Lemons JA,Bauer CR,Oh W,Korones SB,Papile LA,Stoll BJ,etal.Very low birth weight outcomes of the National Institue of Child Health and Human Development Neonatal Research Network,January 1995 through Decemember 1996,NICHD Neonatal Research Network.Pediatrics 2001;107:E1.
表3.不同出生体重18月后神经系统及感觉神经的检查
|
神经系统的结果 |
401-500g （%） n=14 |
501-600g (%) n=94 |
601-700g (%) n=202 |
701-800g (%) n=224 |
|
检查正常 |
57 |
71 |
70 |
72 |
|
脑瘫 |
29 |
17 |
21 |
17 |
|
癫痫 |
0 |
4 |
5 |
6 |
|
任何视觉障碍 |
21 |
10 |
12 |
13 |
|
单眼失明 |
7 |
2 |
1 |
3 |
|
双眼失明 |
14 |
1 |
4 |
2 |
|
听力障碍 |
7 |
11 |
14 |
9 |
|
戴助听器 |
0 |
3 |
7 |
4 |
Eighteen percent of the cohort were small for gestational age.Because these data are based on birth weight,it is likely the figures include intrauterine-growth-restricted infants who were gestionally more mature.
Reproduced and modified with permission from Pediatrics,Vol.105,page(s)1216-1226,Table 3,Copyright 2000
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