入院前口服皮质类固醇与脓毒症成年重症患者发生ARDS风险降低有关

江苏省人民医院 左祥荣 摘译

Preadmission Oral Corticosteroids Are Associated With Reduced Risk of Acute Respiratory Distress Syndrome in Critically Ill Adults With Sepsis

McKown AC 1，McGuinn EM，Ware LB，Wang L，Janz DR，Rice TW，Semler MW.

Crit Care Med. 2017 Mar 2. doi: 10.1097/CCM.0000000000002286.

研究背景：

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种常见的和威胁生命的炎症性肺损伤，大概占了入住ICU患者的10%，而死亡率接近40%。通常严重肺炎或肺外感染导致全身性炎症，结果中性粒细胞和炎症因子介导的内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤导致富含蛋白质的肺泡性肺水肿是ARDS的特征。血浆炎性细胞因子水平与ARDS高死亡率相关(在纳入潮气量和疾病的严重程度之后)，脓毒症相关性ARDS炎症因子水平更高。虽然病原体和宿主交互作用的复杂性导致从感染到危及生命的肺损伤过程仍没有被完全理解, 但对确诊的ARDS患者治疗最大的挑战仍是越来越重视其高危患者的预防。

内源性和外源性糖皮质激素和糖皮质激素受体α相互作用拮抗NFκB 的促炎效应，这使得皮质类固醇激素成为预防或治疗ARDS的一个潜在的、富有吸引力的抗炎治疗方法。从1967年首次描述ARDS以来, 皮质类固醇激素在调节ARDS炎症方面的潜在作用就一直引起强烈的兴趣。几个现代临床试验评价了甲基强的松龙治疗ARDS的效果，最近一项荟萃分析得出结论: ARDS发病72小时内给予皮质类固醇治疗改善患者的预后。之前一个小样本的研究想了解入院前皮质类固醇激素 (炎症发病之前)和随后发生ARDS之间的关系，结果没有找到吸入或口服皮质类固醇激素和ARDS的风险之间有明确的关系。

为了解决文献中关于入院前皮质类固醇的使用和ARDS发生之间关系的差距，我们进行了一项回顾队列研究以检验入院前口服皮质类固醇激素和重症脓毒症患者发生ARDS之间的关系。我们假设,在脓毒症成人重症患者，入院前接受口服皮质类固醇激素会降低ARDS发生率。

目的：

明确入院前口服皮质类固醇与脓毒症重症患者ARDS发生之间的关系。

设计：

回顾性观察研究。

机构：

一所大学医学中心的内科，外科，创伤和心血管病ICU。

患者：

研究人群包括共有1,080例连续患者，这些患者纳入了从2006年1月至2013年9月注册参加验证诊断急性肺损伤标记物（VALID）的研究，并且入选时这些患者符合2001年脓毒症共识的定义。

   排除标准：包括拒绝签署知情同意，入ICU超过48小时，即将从ICU出院，严重慢性肺部疾病，简单的药物过量，术后或没有机械通气的心血管ICU患者。对于所有VALID纳入的患者，存在或不存在脓毒症是前瞻性、由受过训练的研究护士根据怀疑存在或有明确记录的感染加两个及以上的SIRS标准。严重脓毒症定义为满足脓毒症诊断标准并且合并终末器官功能障碍的患者

干预措施：

没有。

测量方法和主要结果：

总共2966 ICU患者在分析时符合ARDS诊断纳入研究队列，其中有1886例患者因为入住ICU时不存在脓毒症而被排除，剩下的1080例患者合并脓毒症，全部纳入研究分析。165例患者在入院前接受口服皮质类固醇，915例患者没有接受口服皮质类固醇。

图1. 研究队列的纳入、剔除和分析

    入ICU前接受皮质类固醇激素治疗的患者与未接受皮质类固醇激素治疗的患者基线特征比较，见表1.

入住ICU后96小时内未调整的ARDS发生率在在接受口服糖皮质激素的患者中为35％，而未接受口服皮质类固醇的患者中发生率为 42％（p = 0.107）。在调整潜在混杂因素前，入院前口服皮质类固醇患者的ICU总住院时间更短（5d [3-10] VS 6d [3-11]）,院内死亡率更高(31%vs 22%; p = 0.018)。在控制预定的混杂因素的多变量分析中，入院前口服皮质类固醇与入住ICU后96小时的ARDS发生率降低相关（优势比为0.53; 95％CI为0.33-0.84; p = 0.008），这一发现在多重敏感性分析中仍存在。见表2和图2。

在165例接受口服 糖皮质激素患者中，口服皮质类固醇的中位平均每日剂量，以泼尼松为等价物，相当于泼尼松10mg（四分位数范围，5-30mg）。前期口服较高剂量的皮质类固醇与ARDS的发生率较低（30mg泼尼松的比值比5mg 0.53; 95％CI，0.32-0.86）相关。在多变量分析中，入院前口服皮质类固醇与院内死亡率（优势比为1.41; 95％CI，0.87-2.28; p = 0.164）、ICU住院时间（优势比为0.90; 95％CI， 1。30; p = 0.585）或无呼吸机的天数（优势比，1.06; 95％CI，0.71-1.57; p = 0.783）均不相关。见图3.

图3. 以每日口服泼尼松等价剂量调整后的 ARDS风险。在多变量模型中，总的每日口服泼尼松等价剂量对入住ICU 96小时后发生ARDS的风险的部分效应。口服泼尼松的等价剂量被建模为一个有三个切点的限制性立方样条。根据年龄、性别、吸烟情况、糖尿病、酒精使用、白血病或淋巴瘤的诊断、造血干细胞移植病史、实体器官移植病史、恶性实体肿瘤、APACHE II评分,入ICU时接受血管加压素、肺部脓毒症的起源、内科与非内科ICU、入ICU前接受T细胞移植药物等进行风险调整。

讨论：

据我们所知，本研究是第二个探讨入院前口服皮质类固醇和ARDS发生之间的研究。第一个回顾性队列研究是由Karnatovskaia 等学者进行的，纳入的成人患者有不同的ARDS发生风险因素包括脓毒症、胰腺炎、创伤、或高风险手术，排除了吸入糖皮质激素的患者或入院时已发生ARDS的患者。他们观察到入院前有或无口服糖皮质激素住院期间ARDS的发生率没有区别。我们的研究和Karnatovskaia等人的研究之间有一些重要的区别，这可能解释结果差异的原因。首先，我们限定我们的研究队列为重症脓毒症患者作为ARDS的危险因素，这样患者人群同质性更好，而且基线的疾病严重程度更高(APACHE Ⅱ评分中位数为27 VS 9)，ARDS整体发生率更高(41% vs 7%)。第二，因为我们研究口服皮质类固醇暴露早于需要住院治疗的急性疾病，我们纳入的患者在入ICU时发生ARDS。入院前给予皮质类固醇激素可能在ARDS发生风险最高的时间进程早期影响ARDS的发生风险。因此，Karnatovskaia等人的研究在纳入患者时排除了已发生ARDS的患者，可能丢失了皮质类固醇激素对ARDS发生的影响。

我们的研究还检验了预先给予皮质类固醇激素的每日剂量和ARDS发生可能性之间的关系。我们观察到口服皮质类固醇等效剂量和ARDS风险之间的非线性关系，这可能与低剂量时的剂量-效应以及当每日总剂量达到50mg口服泼尼松等效剂量后的平台效应相一致，见图3。 这就提出一个问题，是否口服皮质类固醇激素达到每日50mg泼尼松就可能为脓毒症患者ARDS的预防提供一个可接受的风险-收益比，而不必让患者暴露于因应用更高剂量的皮质类固醇激素而带来的风险。有人可能也想问是否其他免疫调节药物也有相似的减少ARDS发生风险的作用，然而我们的研究队列中没有发现T细胞抑制药物和ARDS发生有关。

除了口服皮质类固醇外，吸入皮质类固醇也已经被提出作为预防ARDS一个潜在的方法。Festic等人进行了一项回顾性队列研究，从Karnatovskaia 等的研究相同的人群中检验了入院前吸入皮质类固醇激素和ARDS发生之间的关系，在调整分析后仍没有发现两者之间存在明显关系。相比之下，一项前瞻性、随机的、应用布地奈德和β受体激动剂(福莫特罗) 预防肺损伤的研究发现吸入皮质类固醇激素联合长效β受体激动剂治疗可能对ARDS具有潜在的、很大的治疗收益。但这项研究样本量小，且患者基线疾病存在明显的区别。在我们的调查分析中,入院前给予吸入皮质类固醇激素整合纳入到模型中没有影响入院前口服皮质类固醇的应用与ARDS发生之间的关系。

与一个经典的回顾性研究设计相比,我们的研究通过应用前瞻性收集队列数据包括前瞻性识别脓毒症作为风险因素，由两个医生进行ARDS诊断，而且两人都不知道患者入院前是否接受皮质类固醇激素而得到加强。此外，我们评估了从入ICU到入ICU四天之内ARDS的发生，这就包含了高危患者最常发生ARDS的主要时间段。我们的研究也有一些缺点。虽然多变量回归分析可能部分纠正组间风险的基线差异，未测量的变量可能混杂了联系的识别,尤其是考虑造血系统恶性肿瘤和实体器官移植存在很大的基线不平衡。我们进行了二次分析排除恶性肿瘤患者、实体器官移植或造血干细胞移植，多变量分析仍然显著支持入ICU前口服皮质类固醇，这就提示研究数据适用于整个队列整体而不是只是作为包含免疫抑制患者的结果。

此外，回顾性药物检查只能通过患者入院前药物清单识别那些服用皮质类固醇激素的患者，但那些患者在家里服用药物的依从性和服用皮质类固醇激素的时间是未知的。尽管临床医生尽最大努力去正确地识别入ICU前服用皮质类固醇激素的患者,但其准确性仍不能完美。为了试图减轻这种缺陷,我们使用所有可用的数据包括在电子病历里正式入院前药物清单，由主治医师完成的病史和体格检查,和入院时的其他文档包括最近临床会诊。一些人可能会批评我们应用AECC关于ARDS的定义作为首要预后，但这个定义是当时创建研究队列时的定义，患者可能有ARDS 而没有机械通气。此外，为了更好地依从ARDS的柏林标准，我们进行了对需要机械通气的ARDS患者进行了敏感性分析，结果仍保持不变（OR，0.47; 95％ CI，0.22-0.75; p = 0.004）。

虽然皮质类固醇激素具有预防ARDS发生的潜力是本研究的一个重要的发现，但是没有任何意义。值得注意的是ARDS本身不是以一个患者为中心的结果。确实，在这项研究中，我们没有发现无机械通气时间增加，ICU停留时间的减少，或住院死亡率降低。如前所述，任何前瞻性临床试验研究ARDS的预防应包括有意义的以患者为中心的临床预后。

结论：

在ICU脓毒症患者中，入ICU前口服皮质类固醇与ICU前四天ARDS发生率降低相关。可以考虑进行早期给予低剂量的皮质类固醇预防高风险人群发生ARDS的前瞻性研究。

 原文见附件：upfile/File/201703/25/16551981.pdf