连续性与间歇性β内酰胺类抗生素静脉输注在严重感染中的应用:一项来自随机试验研究中个体患者资料的meta分析
南京医科大学第一附属医院 左祥荣 摘译
Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis：A Meta-analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials
Jason A. Roberts, Mohd-Hafiz Abdul-Aziz, Joshua S. Davis, Joel M. Dulhunty, Menino O. Cotta, John Myburgh, Rinaldo Bellomo, and Jeffrey Lipman
（Am J Respir Crit Care Med Vol 194, Iss 6, pp 681–691, Sep 15, 2016）
摘要
研究背景: 优化β内酰胺类抗生素给药对于重症患者是一项可能改善严重脓毒症患者预后的干预措施。
目的：在这项严重脓毒症重症患者的个体患者资料的meta分析中，我们的目的是比较接受连续性与间歇性β内酰胺类抗生素静脉输注患者的临床预后。
方法：我们选择了比较在严重脓毒症重症患者中应用连续性与间歇性静脉输注β内酰胺类抗生素的相关随机对照试验。我们根据四项标准评价了这些研究的质量。我们整合了从这些研究中获得个体患者资料，评价了常用患者基线人口统计学资料特征和研究终点包括核实的院内30天死亡率和临床治愈率。然后，我们进行了效果的整体估计和应用多因素分析探讨了院内死亡的危险因素。
方法和主要结果：我们选择了三项随机对照试验研究，总共有632名严重脓毒症患者。两组患者在年龄、性别、疾病严重性上是匹配的。连续性与间歇性静脉输注β内酰胺类抗生素的院内死亡率和临床治愈率分别是19.6% VS 26.3% (相对风险, 0.74; 95% 可信区间： 0.56–1.00; P = 0.045) 和 55.4% VS 46.3% (相对风险, 1.20; 95% 可信区间：1.03–1.40; P = 0.021)，在多变量模型中，间歇性输注β内酰胺类抗生素，更高的APACHE II评分，应用肾脏替代治疗，非发酵革兰氏阴性细菌感染与院内死亡率增加显著相关。连续性β内酰胺类抗生素静脉输注与临床治愈没有独立相关。
结论：与间歇性给药相比，连续性静脉输注β内酰胺类抗生素降低严重脓毒症重症患者的院内死亡率。
关键词： 抗生素；美罗培南；药效学；药代动力学；哌拉西林他唑巴坦
一、 研究背景
严重感染在重症患者中的发病率和死亡率更高。早期识别和尽早给予合适的抗生素治疗是这类患者的标准治疗。抗生素的选择重要之处在于保证抗菌谱覆盖已知和潜在的病原体。尽管抗生素靶浓度的达标和患者预后的改善之间的关系已经被认识，但是，关于药物的剂量和给药的最有效的方法仍不确定。
β内酰胺类抗生素被广泛应用于治疗ICU的患者。它们是时间依赖性抗生素，维持在病原菌最低抑菌浓度(MIC)以上的药物浓度就可以达到最大的杀菌效果。当β内酰胺类抗生素间歇性定量给药时，重症患者的病理生理学紊乱可能减少β内酰胺类抗生素维持在MIC之上药物浓度的时间。连续性静脉输注β内酰胺类抗生素可以在整个给药间期仍保证持续的血药浓度，增加药物浓度在MIC之上的时间，提高杀菌效果。尽管有一些临床应用体会，连续性静脉输注β内酰胺类抗生素对患者的预后如院内死亡率的有效性，至今还没有在高质量的随机对照试验（RCT）研究中得到证实。在最近的一项汇总比较住院患者间歇性与连续性静脉输注β内酰胺类抗生素的RCT研究的 meta分析中，研究者发现两者在死亡率上没有显著差别。但是，这篇meta分析包括非严重感染的患者，有着很明显的异质性。
我们的目的是整合从RCTs中得到的患者水平的资料去比较严重脓毒症的重症患者连续性与间歇性静脉输注β内酰胺类抗生素的区间死亡率和临床治愈率。此外，我们也探索发现可能从连续性静脉输注β内酰胺类抗生素中获益的亚组患者。
二、 方法
（一） 甄选研究
本meta分析遵循系统评价和Meta分析优先报告条目指南。我们于2015年10月在Pubmed上进行了文献检索以查找所有已完成的前瞻性RCTs研究，在这些RCTs研究中研究者报告了在严重感染的重症患者中应用连续性和间歇性β内酰胺类抗生素静脉输注的患者的预后。通过应用下列关键词去查找这些RCTs研究，包括“b-lactam，β内酰胺”、“penicillin，青霉素”、“cephalosporin,头孢菌素”、“carbapenem，碳青霉烯” 或“monobactam，单酰胺菌素”、 “severe sepsis，严重脓毒症”，“septic shock，感染性休克”，“ICU”或“critically ill，重症患者”，和“continuous infusion，连续性输注”，“prolonged infusion，延时输注”，“extended infusion，延长输注”。我们根据这些筛选的研究列出来的参考文献再进行了检索以发现额外的研究。没有一篇文献因为发表语言被排除。我们手工核实了包括了任何提及连续性输注β内酰胺类抗生素的所有参考文献以明确是否它们是RCTs研究。排除了那些回顾性研究、药物动力学研究、研究的患者不符合严重脓毒症诊断标准的研究、治疗组之间药物剂量不相等的研究、综述、专家述评、调查研究和研究流程的文章。然后我们对剩下的研究进行了全文浏览，并记录研究的方法学细节。在本meta分析中，纳入的研究符合如下标准：（1）前瞻性的；（2）纳入的患者有严重脓毒症或感染性休克，（3）患者随机接受间歇性或连续性静脉输注一种或一种以上β内酰胺类且每组剂量相当。（4）由对治疗分组不清楚的临床医师报告临床预后评估结果。我们邀请了所选择研究的原作者来参与分析，并且从他们自己的试验中提供原始的、去识别的个体病例资料。
（二） 质量评估和数据提取
我们用Cochrance 协作组偏倚风险评估工具来评估研究质量的。尤其是用该工具来评估随机序列的产生、治疗分配的隐蔽性、评审员的隐蔽性以及缺失数据的处理方法是否合适。两名研究者(J.A.R. and M.-H.A.-A.)独立进行质量评估并同意最终的分类方法。我们通过应用Review Manager 5.3的剪补法产生的漏斗图来检查发表偏倚。
（三） 伦理批准
所有纳入的研究均获得它们当地伦理委员会的批准。本meta分析的全部伦理获得皇家布里斯班和妇女医院人类研究伦理委员会的通过。
（四） 定义
表1定义了本meta分析检测的常用临床终点。医院或ICU内死亡率分别定义为出院或转出ICU前死亡患者的比例。医院内死亡规定为30天内. “临床治愈”定义为停止研究用抗生素后7-14天由设盲的临床医师判断所有感染相关症状和体征消失。
“连续性静脉输注”定义为在24小时内连续性静脉输注。“间歇性静脉输注”定义为经静脉输注时间少于或等于30分钟。我们定义非发酵革兰氏阴性菌为以下细菌：鲍曼不动杆菌, 洋葱伯克霍尔德菌、 类鼻疽伯克霍尔德菌、绿脓杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。多耐药革兰氏阴性菌定义为对三类及以上的抗生素中至少一种不敏感。“不敏感细菌”定义为对任何β内酰胺类抗生素不敏感。应用APACHE II评分（0-71分，高分代表死亡风险增加）来评估疾病严重性，APACHE II评分是根据患者入ICU第一个24小时内的最差数值来计算。
（五） 个体病例资料的meta分析
有权限获取原始数据的研究者(J.A.R., M.-H.A.-A., and J.M.D.)回顾分析了每个研究的变量并提取相关常用变量到一个资料组。院内死亡率和90天死亡率的数据被编码为一个变量（30天内的院内死亡率）。在所有纳入的研究中没有重复的、缺失的数据，并且对整合的资料组进行了逻辑分析。
我们应用意向性治疗原则（intention-to-treat principles）进行有效性分析。纳入研究的每个患者的基线特征数据都应用相应的数字（百分数）和中位数((interquartile range，IQR)表示。不同研究之间的异质性应用x2检验，p<0.10或I2>50%时认为差异显著。根据观察到的异质性，应用固定的或随机效果模型汇总估计效应和报告汇总患者数据的95%可信区间（CI）。当I2≥50%时选择应用随机效应模型。应用相对风险（RR）来分析二分类结局（死亡和治愈），应用中位差（median difference）来分析连续结局（28天不住ICU的天数）。我们应用（Kaplan–Meier）生存曲线来比较30天出院或生存趋势，应用log-rank检验包括风险比和95%CI 来比较治疗组。
我们进行了多变量逻辑回归模型和cox比例风险模型来区别30天生存和临床治愈的显著性预测因子，并报告了比值比和95%CI。在这两个模型中，基线变量被认为是有生物学上的可能性，并且在单因素分析中P≤0.15，则进入该模型分析。在所有模型中探索一个研究的变量作为一个固定协变量、协变量与治疗效应之间的相互作用。应用拟合优度检验（Hosmer–Lemeshow test）评估多变量回归分析模型的拟合度，我们探索了住ICU期间的三个先验变量（培养阳性的感染、革兰氏阴性菌感染、住ICU期间需要急性肾脏替代治疗）和关注的结果的关系，应用分类与回归树分析法来描述每个治疗组中亚组与治疗结果的最大分离的关系。
应用SPSS 22.0 软件（IBM）统计分析。双边P值<0.05被认为有统计学差异。
三、 结果
（一） 入选的研究和基线特征
图1是选择纳入研究的系统评价和meta分析优先报告条目流程表。我们纳入了3项严重感染重症患者的随机对照研究。这些RCT研究总共纳入了632名患者，所有的这些患者，原研究者都能提供需要的数据。在这些患者中，312名患者被分配接受连续性静脉输注β内酰胺类抗生素治疗，320名患者被分配接受间歇性静脉输注β内酰胺类抗生素治疗。这三项研究分别有来自26个、2个、5个研究中心的432名、140名、60名患者，研究地点跨越澳大利亚、新西兰、香港、马来西亚。所有的研究符合四项质量评估标准（详见在线附件表E1）。任何一项研究的院内死亡、临床治愈、28天内离开ICU天数或ICU死亡等数据均没有缺失。我们没有发现这些纳入的研究之间有明显的异质性（见在线附件图E1）。
（二） 个体病例资料的meta分析
1、患者特征
连续性和间歇性给药组整体患者的基线特征分别在表2和表E2。两组之间的基线特征没有显著差异。间歇性给药组有31例患者（9.7%）血培养分离到致病菌，连续性给药组有28例（9.0%）患者血培养分离到致病菌（见表2）。间歇性给药组在研究期间给药的中位时间是4天（IQR, 2-7天），连续性给药组在研究期间给药的中位时间是5天（IQR, 2-7天），连续性给药组在转入ICU后1（IQR, 0-4）天内进行了随机化分组，间歇性给药组在转入ICU后1（IQR, 2-7天）天内进行了随机化分组。三种最常见分离到的病原菌是：大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌（见表3）。
2、患者结局
在所有的患者中，与间歇性给药组相比，连续性给药组的院内死亡率明显更低（RR, 0.74; 95% CI, 0.56–1.00; P = 0.045) 和临床治愈率 (RR, 1.20; 95% CI, 1.03–1.40; P = 0.021）明显更高（图2）。需要应用连续性静脉输注治疗去改善患者的生存和临床治愈的患者分别是15和11例。所有患者的30天Kaplan–Meier 生存曲线见图3。28天内存活患者离开ICU 的天数(RR, 0; 95% CI, 23 to 3; P = 0.90)和ICU 内死亡率(RR, 0.82; 95% CI, 0.58–1.16; P = 0.26)两组间没有显著性差异。
表4总结了预测院内死亡和临床治愈的因素。更高的APACHE II评分、接受急性肾脏替代治疗、入院时呼吸和心血管功能障碍、间歇性输注β内酰胺类抗生素、非发酵革兰氏阴性菌感染和高龄是具有统计学意义的院内死亡的显著预测因子。在ICU期间没有接受肾脏替代治疗、更低的APACHE II评分、年轻、没有血流感染
是具有统计学意义的临床治愈的预测因子。连续性静脉输注β内酰胺类抗生素与临床治愈没有独立相关。
3、亚组分析
应用分类回归树分析，APCHE II 评分<22分与院内生存（p=0.024）和临床治愈（P=0.019）改善相关。表5列出了APACHE II评分和肾脏替代治疗亚组患者的预后数据。在这两个亚组患者中，只观察到了临床治愈有统计学差异。图4显示了总的研究人群Cox 回归的30天院内生存曲线。
我们也检验了革兰氏阴性菌感染和肾脏替代治疗对预后的影响。对于革兰氏阴性菌感染的患者，连续性和间歇性静脉输注两组患者的院内死亡率(RR, 1.17; 95% CI, 0.74–1.86; P = 0.50)和临床治愈率(RR, 1.04; 95% CI, 0.74–1.45; P = 0.84)或ICU死亡率(RR, 1.47; 95% CI, 0.77–2.82; P = 0.24)没有显著性差异。
四、 讨论
（一） 主要发现
在这项从632名随机患者中得到的个体病例资料的meta分析中，我们发现，与间歇性静脉输注相比，连续性静脉输注β内酰胺类抗生素患者30天院内死亡率更低。连续性输注组临床治愈率更高，但调整各项研究间的异质性和多变量分析后这种差异没有显著性。我们也发现进一步前瞻性RCT研究应当考虑的亚组患者，也就是APCHE II评分更高的患者和不需要肾脏替代治疗的患者。
（二） 与之前发表论文的关系
我们主要关注的是严重脓毒症的患者而不是所有脓毒症患者，因为这些患者更可能有病理生理学改变导致亚治疗水平的药物浓度。关于脓毒症重症患者的药代动力学研究人员已经发现，与间歇性给药相比，连续性静脉输注增加血浆和组织的靶浓度的达标。
有几项RCT研究比较了在重症患者中连续性静脉输注和间歇性静脉输注β内酰胺类抗生素，虽然没有一项研究有充分的统计学强度发现死亡率上有差异。与本研究相反，之前汇总关于这个问题的数据meta分析的作者发现连续性静脉给药和间歇性静脉给药组在死亡率上没有统计学差异。这些meta分析在纳入标准包括了来自于重症患者和非重症患者的资料、允许两个治疗组使用不同的抗生素剂量，所有的这些都可能稀释连续性静脉输注给药的任何益处。
（三） 研究发现的启示
我们的meta分析结果提示：与间歇性静脉输注给药相比，严重感染重症患者连续性静脉输注β内酰胺类抗生素可能降低院内死亡率，虽然连续性静脉输注β内酰胺类抗生素和临床治愈率的关系比较复杂，也可能受这个观察终点的主观性缺点的影响。而且我们的发现提示接受肾脏替代治疗者可能没有从连续性静脉输注中得到明显益处。此外，我们的发现提示，对于非发酵革兰氏阴性菌感染，连续性静脉输注的益处可能更大。
这些提示也是有生物学上的可能性，因为接受肾脏替代治疗的患者无论应用哪种抗生素给药方法都可能有降低的药物清除率，因而有更高的血浆抗生素药物浓度。相似地，非发酵革兰氏阴性菌易于产生比β内酰胺类抗生素更高的MIC，来自药代动力学和定量模拟研究的支持数据提示连续性输注β内酰胺类抗生素比间歇性静脉输注抗生素更容易达到不敏感病原菌的治疗靶浓度。
（四）本研究的优势和不足之处
由于我们纳入标准的严格性，只有三项研究被纳入到本meta分析。但是这些纳入标准全部是先验性的选择，有机理性的先例，在我们系统性文献检索中被平等应用到所有选择的研究。事实上，纳入研究的患者只来自四个国家说明这个结果可能不能被广泛应用于所有治疗环境下。我们的确观察到本研究与死亡率和临床治愈率独立相关，提示存在某种程度的研究间异质性。特别是与其他两项研究相比，有一项研究强烈提示地理区域的基线因素有显著不同。但是，尽管如此，只有临床治愈，而不包括死亡率，在研究和治疗间观察到显著的交互作用。这就导致我们得到结论：对于死亡率，各研究间的治疗效果是一致的，而对于临床治愈这一研究的变量，可能受研究间的主观差异（终点如何评价）的影响，有明确致病菌的患者比例相对较低，各项研究缺乏MIC数据，妨碍了我们检验MIC对患者预后的影响。虽然这样的分析可能提供有用的机理学资料，但它的重要性次于本研究报告的患者预后。
五、 结论
在这项大样本的严重感染重症患者的个体病例资料meta分析中，我们发现与间歇性给药相比，连续性静脉输注β内酰胺类抗生素有着更低的院内死亡率和更高的临床治愈率。考虑到这些发现，我们推荐对疾病严重程度更高的患者进行一项更明确的RCT研究，这些患者没有接受肾脏替代治疗但有不敏感病原菌如非发酵革兰氏阴性菌感染的风险。
原文见附件：upfile/File/201611/21/14301072.pdf
